[논문 리뷰] Marginalization in nonlinear mixed-effects models with an application to dose-response analysis

Daniel Gerhard, Christian Ritz|arXiv (Cornell University)|2017. 07. 08.

Statistical Methods and Bayesian Inference참고 문헌 6인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 비선형 혼합효모 모델에서 무작위 효과 분포를 통합하기 위해 수치적 적분과 델타 방법을 조합한 새로운 방법을 제안한다. 이는 계층적 구조를 유지하면서도 인구 평균 추론을 가능하게 하며, 주어진 모델의 계층적 특성을 유지하면서도 무작위 효과에 대한 통합을 통해 경계 효과 추정치를 도출한다. 두 가지 실제 사례 연구를 통해 이 방법은 정확도가 높고 편향이 적으며 조건부 추정치에 비해 해석 가능성이 뛰어난 경계 효과 곡선과 상대적 농도를 정확히 복원함을 입증한다.

ABSTRACT

Inference in hierarchical nonlinear models needs careful consideration about targeting parameters that have either a conditional or population-average interpretation. For the special case of mixed-effects nonlinear sigmoidal models we propose a method for the estimation of derived parameters with a marginal interpretation, but also maintaining the random effect structure of the nonlinear model, by using a combination of numerical quadrature and the delta method, integrating over the random effect distribution conditional on the estimated variance components. The difference between these marginalized estimates, generalized nonlinear least squares estimates, and conditional estimation is characterised by means of two representative case studies. The case studies consist of the estimation of effective dose levels in a human toxicology study, and the relative potency estimation for two herbicides in an agricultural field trial. Both case studies exhibit an experimental design that results in data with at least one hierarchical level of between- and within-cluster variation. A user-friendly software implementation is made available with the R package medrc, providing an automated framework for mixed-effects dose-response modelling.

연구 동기 및 목표

• 비료학 및 생물학 연구에서 널리 사용되는 비선형 혼합효모 모델에서 인구 평균(무작위 효과 제거된) 추론의 부재를 해결하기 위해.
• 무작위 효과의 구조를 유지하면서도 무작위 효과에 대한 해석이 가능한 매개변수를 도출하는 방법을 개발하기 위해.
• 계층적 비선형 모델에서 효과적인 복용량과 상대적 농도를 무작위 효과 제거된 해석으로 정확하고 계산적으로 실현 가능한 방법을 제공하기 위해.
• 비선형 군집 데이터에서 일반적으로 사용되는 조건부 모델링과 더 나아가 인구 수준의 이해에 더 관련성이 높은 무작위 효과 제거 추론 사이의 격차를 메우기 위해.
• 일상적인 복용량-반응 분석에 활용 가능한 사용자 友好的한 구현을 R 패키지 medrc 를 통해 제공하기 위해.

제안 방법

• 수치적 적분(특히 가우스-에르미트 적분)을 사용하여 추정된 분산 성분에 조건부로 무작위 효과 분포를 통합한다.
• 델타 방법을 적용하여 무작위 효과에서 파생된 매개변수(예: 효과 복용량(EDx))로의 불확실성 전파를 수행한다.
• 비선형 혼합효모 모델의 무작위 효과 구조와 인구 수준의 평균화를 조합하여 무작위 효과 제거 예측을 도출한다.
• 특정 개별 수준의 효과에 조건부가 아니라 무작위 효과의 분포에 대해 기대값을 계산하여 무작위 효과 제거 효과를 추정한다.
• R 패키지 medrc 를 통해 자동화된 혼합효모 복용량-반응 모델링과 무작위 효과 제거 추론을 구현한다.
• 몬테카를로 샘플링을 통한 대체 통합 방법은 고려되었지만, 높은 계산 비용으로 인해 권장되지 않는다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비선형 혼합효모 모델에서 무작위 효과의 구조를 그대로 유지하면서도 무작위 효과 제거된 매개변수 추정치를 얻는 방법은 무엇인가?
• RQ2 계층적 비선형 모델에서 조건부, 무작위 효과 제거, 일반화된 비선형 최소제곱(Generalized Nonlinear Least Squares, GNLS) 추정치 사이의 해석과 정밀도의 차이는 무엇인가?
• RQ3 무작위 효과 제거된 추정치는 군집 간 및 군집 내 변동이 존재하는 상황에서 진정한 인구 평균 복용량-반응 곡선을 정확히 복원할 수 있는가?
• RQ4 유도된 매개변수(예: ED50)의 신뢰구간은 조건부 추론과 무작위 효과 제거 추론 기반으로 어떻게 다를 수 있는가?
• RQ5 추정된 분산 성분에 조건부로 설정할 경우, 무작위 효과 제거 추정에서 신뢰구간의 커버리지에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 무작위 효과 제거된 방법은 정확하게 인구 평균 복용량-반응 곡선을 복원하였으며, 두 사례 연구 모두에서 적합된 평균 곡선이 진정한 무작위 효과 제거 추세와 매우 유사하게 일치하였다.
• 초기제초제 데이터의 경우, 무작위 효과 제거된 상대 농도 추정치와 조건부 추정치가 동일하였으며, 기울기 및 ED50에 대한 실험 간 변동성이 실질적으로 0이었기 때문에 고정 효과를 무작위 효과 제거된 효과로 해석할 수 있었다.
• 인간 독성 연구에서는 ED10, ED25, ED50, ED75, ED90의 무작위 효과 제거 추정치가 인구 수준의 반응과 일치하였으며, 고용량 ED 값일수록 불확실성이 증가함에 따라 신뢰구간이 넓어졌다.
• 고용량 ED 값(예: ED90)에 대해서는 무작위 효과 제거 모델이 조건부 추정보다 더 넓은 신뢰구간을 제공하였으며, 이는 극단적 복용량 예측의 불확실성이 더 크다는 것을 반영한다.
• 특히 복용량 범위가 실험 간으로 다를 수 있는 초기제초제 현장 시험에서와 같이 불균형 설계와 다양한 복용량 범위를 처리하는 데 뛰어난 내성과 유연성을 보였다.
• 추정된 분산 성분에 조건부로 설정함으로써 불확실성의 과소평가 가능성이 존재하지만, 이 방법은 인구 수준의 해석을 위한 조건부 추론의 실용적이고 정확한 대안을 제공한다.