[논문 리뷰] MARS: A Motif-based Autoregressive Model for Retrosynthesis Prediction

Jiahan Liu, Chaochao Yan외 5명|arXiv (Cornell University)|2022. 09. 27.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 10

한 줄 요약

MARS는 반응 중심을 식별하고, 떨어진 그룹보다는 크고 원자보다는 작은 화학적으로 의미 있는 모티프를 추가하여 시냅스를 완성함으로써 예측 복잡도를 줄이고 일반화 능력을 향상시키는 새로운 엔드 투 엔드 자동회귀 그래프 생성 모델을 제안한다. 이 모델은 반응 유형이 알려진 경우 최상위 1위 정확도에서 이전 방법들보다 최대 5.5% 높은 성능을 기록한다.

ABSTRACT

Retrosynthesis is a major task for drug discovery. It is formulated as a graph-generating problem by many existing approaches. Specifically, these methods firstly identify the reaction center, and break target molecule accordingly to generate synthons. Reactants are generated by either adding atoms sequentially to synthon graphs or directly adding proper leaving groups. However, both two strategies suffer since adding atoms results in a long prediction sequence which increases generation difficulty, while adding leaving groups can only consider the ones in the training set which results in poor generalization. In this paper, we propose a novel end-to-end graph generation model for retrosynthesis prediction, which sequentially identifies the reaction center, generates the synthons, and adds motifs to the synthons to generate reactants. Since chemically meaningful motifs are bigger than atoms and smaller than leaving groups, our method enjoys lower prediction complexity than adding atoms and better generalization than adding leaving groups. Experiments on a benchmark dataset show that the proposed model significantly outperforms previous state-of-the-art algorithms.

연구 동기 및 목표

• 기존의 반응 예측 모델이 원자 추가(긴 시퀀스, 높은 복잡도) 또는 떨어지는 그룹 추가(낮은 일반화 능력)로 인해 약점이 있음을 해결하기 위해.
• 통합된 엔드 투 엔드 프레임워크에서 반응 중심 식별과 시냅스 완성의 공동 학습을 향상시키기 위해.
• 원자나 전체 떨어지는 그룹 대신 세분화된 화학적으로 의미 있는 조각인 모티프를 사용하여 모델의 일반화 능력을 향상시키기 위해.
• 다양한 반응 유형과 데이터셋에서 더 높은 정확도와 강건성을 확보하기 위해.

제안 방법

• 모델는 입력 분자의 그래프를 인코딩하기 위해 그래프 신경망(GNN)을 사용하고, 순차적 그래프 변환 작업을 예측하기 위해 순환 신경망(RNN)을 활용한다.
• 두 단계 자동회귀 생성 과정을 적용한다: (1) 편집 단계에서는 결합과 원자를 수정하여 반응 중심을 식별하고, (2) 모티프 추가 단계에서는 사전 정의된 모티프를 첨부하여 시냅스를 완성한다.
• 모티프는 학습 반응에서 학습된 어휘에서 선택되며, 인터페이스 원자에 부착되며, 부착 시 융합된 원자들이 하나의 노드로 통합된다.
• 시냅스 임베딩은 편집 단계 종료 시점을 결정하고 생성의 안정성과 정확도를 향상시키기 위해 사용된다.
• 모델는 반응 중심 식별과 모티프 기반 시냅스 완성의 공동 최적화를 위해 엔드 투 엔드로 훈련된다.
• 모티프의 사용은 원자 단위의 생성보다 예측 시퀀스 길이를 줄이면서도 유연성과 화학적 타당성을 유지한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모티프 기반 자동회귀 모델이 원자 수준 또는 떨어지는 그룹 수준의 생성 방식보다 반응 예측에서 더 뛰어난 일반화 능력을 보일 수 있는가?
• RQ2 반응 중심 식별과 모티프 기반 시냅스 완성의 엔드 투 엔드 공동 학습이 두 단계 프레임워크에 비해 예측 정확도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ3 시냅스 임베딩이 모델이 반응 중심을 정확히 식별하고 중복 작업을 피할 수 있는 데 기여하는 정도는 어느 정도인가?
• RQ4 반응 유형 정보가 제공되지 않을 경우, 제로샷 또는 희소샷 설정에서 모델의 성능은 어떻게 되는가?
• RQ5 예측된 반응 중심이 참값과 다를지라도 최종 생성물이 유효하다면, 모델이 화학적으로 타당한 반응물을 생성할 수 있는가?

주요 결과

• 반응 유형이 알려진 경우 MARS는 최상위 1위 정확도 66.2%를 기록하며, MEGAN과 GraphRetro보다 각각 5.5%, 2.3% 높은 성능을 보였다.
• 상위-k 정확도에서 MARS는 k=1, 3, 5일 때 각각 85.8%, 90.2%, 92.9%를 기록했으며, 이는 GraphRetro보다 최소 4.3% 높은 성능이다.
• 절단 실험 결과, 반응 유형이 알려진 경우 시냅스 임베딩을 제거하면 최상위 1위 정확도가 4.9% 감소하고, 반응 유형이 알려지지 않은 경우 10.5% 감소함을 확인하여, 이들이 핵심적인 역할을 한다는 것을 입증했다.
• 시각화 결과는 MARS가 반응 중심을 정확히 예측하고, 화학적으로 타당한 모티프를 첨부함을 확인했으며, 참값과 다를지라도 유효한 생성물을 도출하는 경우에도 성능을 유지를 하였다.
• 템플릿 기반 방법과 달리, 다양한 반응 유형에서 뛰어난 일반화 능력을 보였으며, 반응 유형 정보가 없을 때도 높은 성능 유지를 유지했다.
• 실패 케이스에서도 전문 화학자들의 검토를 통해 화학적으로 타당한 반응물을 생성하는 데 성공했으며, 이는 높은 이성과 타당성을 보여주었다.