[논문 리뷰] Mathematical model of SARS-Cov-2 propagation versus ACE2 fits COVID-19 lethality across age and sex and predicts that of SARS, supporting possible therapy

Ugo Bastolla|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 15.

COVID-19 epidemiological studies인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 SARS-CoV-2 치명률과 ACE2 수용체 수준 간의 수학적 모델을 제안하며, 높은 ACE2 수준이 비단조화적인 영역에서 바이러스 확산 속도를 감소시켜 치명률을 낮춘다는 점을 보여준다. 모델은 이탈리아, 스페인, 독일의 연령·성별 6개 그룹에 대한 코로나19 사망률을 R² > 0.9 이상으로 잘 맞추며, 스파이크 단백질 결합 속도 비율을 이용해 SARS의 치명률을 예측한다. 이는 ARB 치료가 감염을 악화시킬 수 있다는 우려를 뒷받침하지 않으며, ACE2와 안지오텐신-II(Ang-II)를 예후 마커로 규명한다.

ABSTRACT

The fatality rate of Covid-19 escalates with age and is larger in men than women. I show that these variations correlate strongly with the level of the viral receptor protein ACE2 in rat lungs, which is consistent with the still limited and apparently contradictory data on human ACE2. Surprisingly, lower levels of the receptor correlate with higher fatality. However, a previous mathematical model predicts that the speed of viral progression in the organism has a maximum and then declines with the receptor level. Moreover, many manifestations of severe CoViD-19, such as severe lung injury, exacerbated inflammatory response and thrombotic problems may derive from increased Angiotensin II (Ang-II) level that results from degradation of ACE2 by the virus. I present here a mathematical model based on the influence of ACE2 on viral propagation and disease severity. The model fits Covid-19 fatality rate across age and sex with high accuracy ($r^2>0.9$) under the hypothesis that SARS-CoV-2 infections are in the dynamical regimes in which increased receptor slows down viral propagation. Moreover, rescaling the model parameters by the ratio of the binding rates of the spike proteins of SARS-CoV and SARS-CoV-2 allows predicting the fatality rate of SARS-CoV across age and sex, thus linking the molecular and epidemiological levels. The presented model opposes the fear that angiotensin receptor blockers (ARB), suggested as a therapy against the most adverse effects of CoViD-19, may favour viral propagation, and suggests that Ang-II and ACE2 are candidate prognostic factors for detecting population that needs stronger protection.

연구 동기 및 목표

• 생물학적 기전을 바탕으로 코로나19 사망률의 연령 및 성별에 따른 변동성을 설명하기 위해.
• ACE2 수준이 비단조화적인 방식으로 바이러스 확산 속도에 영향을 주며, 높은 수용체 수준에서 치명률이 감소한다는 가설을 검증하기 위해.
• SARS-CoV-2 모델의 재스케일링된 매개변수와 스파이크 단백질의 결합 속도 비율을 이용해 분자적 척도와 역학적 척도를 연결하여 SARS-CoV의 사망률을 예측하기 위해.
• SARS-CoV-2에 의한 ACE2 분해와 안지오텐신-II(Ang-II) 축적의 심각한 코로나19에서의 임상적 영향을 평가하기 위해.
• ACE2 수준 저하 상황에서 안지오텐신 수용체 차단제(ARBs)의 안전성을 평가하기 위해.

제안 방법

• 기존의 바이러스 감염 모델을 기반으로 하여 ACE2 수용체 수준에 따라 비단조화적인 방식으로 바이러스 확산 속도를 기술하는 수학적 모델을 개발한다.
• 이탈리아, 스페인, 독일의 6개 연령·성별 그룹에 대한 관측된 사망률(CFR)에 대해 재스케일링된 릿지 회귀와 정규화를 사용하여 모델을 적합시킨다.
• 연령 및 성별에 따른 ACE2 수준의 정규분포를 활용하여 인구 수준의 CFR를 모델링하며, 적합 매개변수 a, b, c를 사용한다.
• SARS-CoV-2와 SARS-CoV 간의 스파이크 단백질의 결합 속도 상수(k_on) 비율을 이용해 SARS-CoV-2 모델 매개변수를 재스케일링하여 SARS의 치명률을 예측한다.
• 부트스트랩 재표집을 통해 적합 매개변수의 불확실성을 추정하고, c 값을 조정하여 a 및 b에 대해 50% 이내의 상대 오차를 얻는다.
• ACE2 분해로 인해 안지오텐신-II가 증가하고, 이로 인해 염증과 혈전 형성이 유도되는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 역학을 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고령 여성에서 ACE2 수준이 더 높음에도 불구하고, 왜 코로나19 사망률은 연령 증가와 함께 상승하고 남성에서 더 높은가?
• RQ2 ACE2가 바이러스 수용체로 작용하는 바에야말로, 왜 높은 ACE2 수준이 낮은 치명률과 관련이 있는가?
• RQ3 바이러스 확산 속도에 대한 수학적 모델이 관측된 연령 및 성별에 따른 CFR 패턴을 설명할 수 있는가?
• RQ4 SARS-CoV-2 모델의 매개변수와 스파이크 단백질의 결합 속도 비율을 이용해 2003년 SARS 유행의 사망률을 예측할 수 있는가?
• RQ5 ACE2 수준을 증가시킬 수 있는 ARB 치료가, 바이러스 확산을 악화시킬 수 있는 위험이 있는가?

주요 결과

• 모델은 연령 및 성별에 따른 관측된 SARS-CoV-2 사망률을 R² > 0.9 이상으로 잘 맞추며, 높은 ACE2 수준이 바이러스 확산 속도를 느리게 한다는 가설을 지지한다.
• 대백서 폐에서 ACE2 수준은 연령 증가에 따라 감소하고 여성에서 더 높으며, 이는 고령 여성의 남성 대비 낮은 사망률과 상관관계가 있다.
• SARS-CoV-2 모델의 재스케일링된 매개변수와 스파이크 단백질의 결합 속도 상수 비율(k_on_SARS-2/k_on_SARS ≈ 1.35)을 이용해 2003년 SARS 사망률을 예측한다.
• 매개변수 재스케일링을 통해 예측된 치명률 프로파일이 관측된 SARS CFR와 일치하며, 이는 모델의 병원체 간 적용 가능성을 검증한다.
• 모델은 ACE2 및 안지오텐신-II 수치가 고위험군을 식별하는 후보 예후 마커가 될 수 있음을 시사한다.
• 연구 결과는 ARB가 감염을 악화시킬 수 있다는 우려를 반박하며, 높은 ACE2 수준이 바이러스 확산을 감소시키고 치명률을 낮춘다는 점을 뒷받침한다.