[논문 리뷰] Mathematical modeling of shear-activated targeted nanoparticle drug delivery for the treatment of aortic diseases

Yonghui Qiao, Yan Wang외 3명|arXiv (Cornell University)|2021. 05. 03.

Electrospun Nanofibers in Biomedical Applications참고 문헌 23인용 수 14

한 줄 요약

이 연구는 유체역학적 시뮬레이션을 활용하여 대동맥 협착증과 대동맥aneurysm 치료를 위한 전단력에 의해 활성화되는 표적형 나노입자 약물 전달 시스템을 제안한다. 병변 부위 상류에 나노입자를 적재한 마이크로 캐리어를 주입하면, 비정상적인 전단력률(SSR)에 반응하여 작동한다: 협착부에서는 높은 SSR이 약물 방출을 유도하고, 동맥류 부위에서는 낮은 SSR이 캐리어를 붕괴시킨다. 이 방법은 병변이 있는 대동맥 벽으로의 표적 약물 전달을 가능하게 하며, 높은 확산성은 특히 동맥류에서 표면 약물 농도를 크게 향상시킨다.

ABSTRACT

The human aorta is a high-risk area for vascular diseases, which are commonly restored by thoracic endovascular aortic repair. In this paper, we report a promising shear-activated targeted nanoparticle drug delivery strategy to assist in the treatment of coarctation of the aorta and aortic aneurysm. Idealized three-dimensional geometric models of coarctation of the aorta and aortic aneurysm are designed, respectively. The unique hemodynamic environment of the diseased aorta is used to improve nanoparticle drug delivery. Micro-carriers with nanoparticle drugs would be targeting activated to release nanoparticle drugs by local abnormal shear stress rate (SSR). Coarctation of the aorta provides a high SSR hemodynamic environment, while the aortic aneurysm is exposed to low SSR. We propose a method to calculate the SSR thresholds for the diseased aorta. Results show that the upstream near-wall area of the diseased location is an ideal injection location for the micro-carriers, which could be activated by the abnormal SSR. Released nanoparticle drugs would be successfully targeted delivered to the aortic diseased wall. Besides, the high diffusivity of the micro-carriers and nanoparticle drugs has a significant impact on the surface drug concentrations of the diseased aortic walls, especially for aortic aneurysms. This study preliminary demonstrates the feasibility of shear-activated targeted nanoparticle drug delivery in the treatment of aortic diseases and provides a theoretical basis for developing the drug delivery system and novel therapy.

연구 동기 및 목표

• 대동맥 협착증과 대동맥aneurysm 치료를 위한 전단력에 의해 활성화되는 표적형 나노입자 약물 전달의 가능성을 평가하는 것.
• 혈역학 조건에 기반하여 최적의 마이크로 캐리어 주입 부위를 규명하는 것.
• 마이크로 캐리어 및 나노입자의 확산성이 병변 대동맥 벽의 표면 약물 농도에 미치는 영향을 정량화하는 것.
• 병변 대동맥 부위에서 마이크로 캐리어 작동을 유도하는 전단력률(SSR) 임계치를 계산하는 방법을 개발하는 것.

제안 방법

• SolidWorks를 사용하여 협착(75% 수축)과 대동맥aneurysm의 이상화된 3차원 기하 모델을 구축하였다.
• 벽 근처에 프리즘 층을 포함한 비정형 사면체 메쉬를 생성하여 전단력 해상도를 높였다(y+ < 1).
• 혈액 유동을 Carreau-Yasuda 비뉴턴 점성도 모델로 시뮬레이션하고, FEniCS를 사용하여 나비에-스토크스 방정식을 해석하였다.
• 전달 속도-확산 방정식을 사용하여 마이크로 캐리어 및 나노입자의 운동을 모델링하였으며, SSR 임계치에서의 방출을 위한 소스 항을 포함하였다.
• 작동을 위한 SSR 임계치 정의: 협착부에서는 높은 SSR(방출), 동맥류부에서는 낮은 SSR(붕괴).
• 메esh 독립성 테스트를 실시하고, 벽 전단력 차이가 2% 이내로 모델을 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전단력에 의해 활성화되는 마이크로 캐리어는 협착부 및 동맥류 부위의 비정상적인 SSR에 효과적으로 반응할 수 있는가?
• RQ2 병변 부위에서만 작동하도록 보장하기 위해 마이크로 캐리어의 최적 주입 부위는 어디인가?
• RQ3 마이크로 캐리어 및 나노입자의 확산성이 대동맥 벽 표면의 약물 농도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 혈역학적 환경이 SSR에 의해 유도되는 방출을 통한 표적 전달을 어떻게 지원하는가?

주요 결과

• 병변 부위 상류의 벽 근처 영역은 마이크로 캐리어 주입에 최적이며, 병변 부위에서만 작동함을 보장한다.
• 협착부에서는 높은 확산성이 파ulsatile 약물 농도 진동을 증폭시켜 마이크로 캐리어 농도를 증가시키고 나노입자 농도를 감소시킨다.
• 대동맥aneurysm에서는 높은 확산성이 나노입자 표면 농도를 지속적으로 상승시켜 최종 약물 전달을 크게 향상시킨다.
• 협착부에서는 높은 SSR, 동맥류부에서는 낮은 SSR인 고유한 혈역학적 환경 덕분에 병변 유형에 따라 마이크로 캐리어의 이중 작동이 가능하다.
• 높은 확산성 조건에서 동맥류의 표면 약물 농도가著명하게 상승하여 표적 전달 효율이 향상됨을 시사한다.
• 유사한 모델에서 벽 전단력에 미치는 영향이 미미하므로 경직된 벽 가정은 타당하며, 향후 유체-구조 상호작용을 고려한 연구가 진행될 것이다.