[논문 리뷰] Maximum-likelihood, self-consistent side chain free energies with applications to protein molecular dynamics

John Jumper, Karl F. Freed외 1명|arXiv (Cornell University)|2016. 10. 24.

Protein Structure and Dynamics인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 단일 구슬 측쇄 모델을 사용하여 단백질 분자 동역학 시뮬레이션 중 실시간으로 측쇄 자유 에너지를 계산하기 위한 최대우도 기반 자기일致 방법을 제안한다. 측쇄 자유 에너지를 즉각적으로 평형화된 것으로 간주함으로써, 에너지 경관이 부드러워지고, 버울츠만 분포의 빠른 샘플링이 가능해져 CPU 시간 수밀리초 내에 $χ_1$ 로타머 상태를 최첨단 정확도로 예측할 수 있으며, 이는 소형 단백질의 탈신도 접힘에 충분한 정확도를 제공한다.

ABSTRACT

To address the large gap between time scales that can be easily reached by molecular simulations and those required to understand protein dynamics, we propose a new methodology that computes a self-consistent approximation of the side chain free energy at every integration step. In analogy with the adiabatic Born-Oppenheimer approximation in which the nuclear dynamics are governed by the energy of the instantaneously-equilibrated electronic degrees of freedom, the protein backbone dynamics are simulated as preceding according to the dictates of the free energy of an instantaneously-equilibrated side chain potential. The side chain free energy is computed on the fly; hence, the protein backbone dynamics traverse a greatly smoothed energetic landscape, resulting in extremely rapid equilibration and sampling of the Boltzmann distribution. Because our method employs a reduced model involving single-bead side chains, we also provide a novel, maximum-likelihood method to parameterize the side chain model using input data from high resolution protein crystal structures. We demonstrate state-of-the-art accuracy for predicting $\chi_1$ rotamer states while consuming only milliseconds of CPU time. We also show that the resulting free energies of side chains is sufficiently accurate for de novo folding of some small proteins.

연구 동기 및 목표

• 분자 동역학 시뮬레이션의 접근 가능한 시간 스케일과 생물학적으로 관련된 동역학 사이의 격차를 메우기 위해.
• 즉각적으로 평형화된 측쇄 자유 에너지를 사용하여 자유 에너지 경관을 부드럽게 함으로써, 수렴을 가속화하는 계산적으로 효율적인 방법을 개발하기 위해.
• 고해상도 결정 구조에서 유도된 데이터를 사용하여 측쇄 모델의 최대우도 파arameterization 체계를 구축하기 위해.
• 최소한의 계산 비용으로 $χ_1$ 로타머 상태를 정확하게 예측하고 소형 단백질의 탈신도 접힘을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 모든 통합 단계에서 측쇄 자유 에너지를 실시간으로 계산하며, 이를 즉각적으로 평형화된 것으로 간주한다. 이는 보른-오펜하이머 근사와 유사하다.
• 측쇄를 나타내기 위해 단일 구슬 모델을 사용하여 계산 비용을 크게 낮춘다.
• 고해상도 단백질 결정 구조에서 유도된 입력 데이터를 사용하여 최대우도 접근법을 통해 측쇄 모델을 파라미터화한다.
• 뒤이어 백본의 운동은 즉각적으로 평형화된 측쇄 잠재 에너지의 자유 에너지에 따라 추진되며, 이는 부드러운 효과적인 잠재 에너지 표면을 이끈다.
• 측쇄 재조직화와 관련된 에너지 장벽을 최소화함으로써, 단백질 백본의 빠른 수렴과 버울츠만 분포 샘플링을 가능하게 한다.
• 자기일치 근사는 측쇄 자유 에너지가 백본 구조 변화에 따라 동적으로 업데이트됨을 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 실시간 측쇄 자유 에너지 계산이 단백질 분자 동역학 시뮬레이션에서 수렴을 크게 가속화할 수 있는가?
• RQ2 고해상도 결정 구조에서 최대우도 기반으로 파라미터화된 단일 구슬 측쇄 모델이 $χ_1$ 로타머 상태를 얼마나 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ3 계산된 측쇄 자유 에너지는 소형 단백질의 탈신도 접힘에 얼마나 기여할 수 있는가?
• RQ4 측쇄 자유 에너지의 자기일치 근사는 더 부드럽고 효율적인 구조적 공간 샘플링을 이끌 수 있는가?
• RQ5 정확한 측쇄 예측을 위한 CPU 시간 기반의 이 방법의 계산 효율성은 어떠한가?

주요 결과

• 이 방법은 시뮬레이션당 수밀리초 내의 CPU 시간 소비로도 $χ_1$ 로타머 상태 예측에서 최첨단 정확도를 달성한다.
• 측쇄 자유 에너지의 실시간 계산은 에너지 경관을 크게 부드럽게 하여 단백질 백본의 극도로 빠른 수렴을 가능하게 한다.
• 단일 구슬 측쇄 모델의 최대우도 파라미터화는 일부 소형 단백질의 탈신도 접힘에 충분한 정확도의 자유 에너지를 제공한다.
• 자기일치 근사는 샘플링에 대한 계산 장벽을 효과적으로 감소시켜 구조적 경로를 효율적으로 횡단할 수 있도록 한다.
• 이 방법은 높은 효율성과 정확도를 보이며, 빠른 샘플링과 신뢰할 수 있는 측쇄 상태 예측을 통합한다.