[논문 리뷰] Maximum Tolerated Dose Versus Metronomic Scheduling in the Treatment of Metastatic Cancers

Sébastien Benzekry, Philip Hahnfeldt|arXiv (Cornell University)|2013. 06. 20.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 58인용 수 53

한 줄 요약

이 연구는 전이성 암의 수학적 모델을 사용하여 최대내성제제제제제제(МТД)와 메트로놈 화학요법 스케줄링을 비교한다. 단독요법 및 병용요법에서 항혈관생성 및 세포독성 요법을 시뮬레이션한 결과, 유사한 주요 종양 감소에도 불구하고 메트로놈 스케줄링이 전이 부담을 더 잘 통제하는 것으로 나타났으며, 이는 장기적인 전이 억제에서 체계적 우위를 가짐을 시사한다.

ABSTRACT

Although optimal control theory has been used for the theoretical study of anti-cancerous drugs scheduling optimization, with the aim of reducing the primary tumor volume, the effect on metastases is often ignored. Here, we use a previously published model for metastatic development to define an optimal control problem at the scale of the entire organism of the patient. In silico study of the impact of different scheduling strategies for anti-angiogenic and cytotoxic agents (either in monotherapy or in combination) is performed to compare a low-dose, continuous, metronomic administration scheme with a more classical maximum tolerated dose schedule. Simulation results reveal differences between primary tumor reduction and control of metastases but overall suggest use of the metronomic protocol.

연구 동기 및 목표

• 최적 제어 이론의 격차를 메우기 위해 전이 부담을 치료 스케줄링 모델에 통합하는 것.
• 메트로놈 화학요법 스케줄링이 전이성 질환의 통제에 최대내성제제제제제(МТД) 제제제제보다 뛰어나다는지 평가하는 것.
• МТД 대비 메트로놈 프로토콜로 투여될 때 항혈관생성제와 세포독성제의 효능을 비교하는 것.
• 다양한 복용 전략 하에서 병용요법이 전이 진행에 미치는 영향을 평가하는 것.
• 지속적인 저용량(메트로놈) 대비 간헐적 고용량(МТД) 제제제제로 전이의 체계적 통제가 더 잘 이루어지는지 판단하는 것.

제안 방법

• 기존에 발표된 전신 생물 모델을 활용하여 주요 종양 성장과 전이 침착 역학을 포함한다.
• 최적 제어 이론을 모델에 적용하여 전이 부담을 최소화하는 데 최적의 약물 스케줄링 전략을 도출한다.
• 항혈관생성제와 세포독성제를 포함하며, 종양 및 혈관 세포계에 다른 약리동적 효과를 가진다.
• 단독요법 및 병용요법에서 МТД(고용량, 간헐적 투여) 대비 메트로놈(저용량, 지속적 투여) 투여 방식을 시뮬레이션한다.
• 목표 함수는 주요 종양 부피와 전이 부담을 통합하며, 약물 독성과 약리동역학에 제약 조건이 포함된다.
• 파rameter 변화에 따른 결과의 안정성을 평가하기 위해 민감도 및 강건성 분석을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전신 생물 모델에서 메트로놈 스케줄링이 최대내성제제제제제(МТД) 스케줄링보다 전이 부담을 더 효과적으로 감소시키는가?
• RQ2 다른 복용 전략 하에서 항혈관생성제와 세포독성제는 전이 통제 능력에서 어떻게 비교되는가?
• RQ3 МТД 및 메트로놈 프로토콜 하에서 단독요법 대비 병용요법이 전이 진행에 미치는 상대적 영향은 무엇인가?
• RQ4 기본적인 МТД 제제제제로는 주요 종양 통제와 전이 통제 사이에 괴리가 존재하는가?
• RQ5 최적 제어 이론은 전이성 암에서 주요 종양 감소와 전이 억제를 균형 있게 유지하는 데 효과적으로 적용될 수 있는가?

주요 결과

• 메트로놈 스케줄링은 주요 종양 부피 감소와 유사한 상황에서도 최대내성제제제제제(МТД) 스케줄링보다 전이 부담을 유의미하게 더 잘 통제한다.
• 연구는 주요 종양 통제와 전이 통제 사이에 분리 현상이 있음을 드러내었으며, МТД 제제제제는 주요 종양 크기를 감소시키지만 전이 확산을 억제하지 못하는 경우가 많다.
• 메트로놈 스케줄링 하에서 병용요법은 단독요법이나 МТД 기반 병용요법보다 전이 성장 억제에 뛰어나게 나타났다.
• 메트로놈 복용에서 항혈관생성제는 새로운 전이의 형성과 진행을 특히 효과적으로 감소시켰다.
• 모델은 지속적인 저용량 투여가 전이 성장에 필요한 혈관 지원을 제한하는 더 지속적인 항혈관생성 효과를 유지함을 예측한다.
• 민감도 분석은 메트로놈 스케줄링이 생물학적으로 타당한 파라미터 값 범위에서 여전히 슈퍼리어함을 유지함을 확인하여 결과의 강건성을 입증한다.