[논문 리뷰] Mean Force Based Temperature Accelerated Sliced Sampling: Efficient Reconstruction of High Dimensional Free Energy Landscapes

Asit Pal, Subhendu Pal외 3명|arXiv (Cornell University)|2021. 06. 07.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 55인용 수 17

한 줄 요약

이 논문은 온도 가속 분할 샘플링(TASS)에서 계산 비용이 높은 WHAM 후처리를 대체하는 평균력 기반 재가중 기법인 TASS-MF를 제안한다. 이는 더 적은 수의 시뮬레이션 윈도우로도 고차원 자유에너지 표면을 정확하게 재구성할 수 있도록 하며, 알라닌 이페프티드와 트리펩티드의 2D 및 4D 자유에너지 표면을 각각 1 kcal mol⁻¹ 이내의 정확도로 계산한다. 이는 전통적인 언더우드 샘플링 및 메타다이내믹스 방법에 비해 효율성이 크게 향상된다.

ABSTRACT

Temperature Accelerated Sliced Sampling (TASS) is an efficient method to compute high dimensional free energy landscapes. The original TASS method employs the Weighted Histogram Analysis Method (WHAM) which is an iterative post-processing to reweight and stitch high dimensional probability distributions in sliced windows that are obtained in the presence of restraining biases. The WHAM necessitates that TASS windows lie close to each other for proper overlap of distributions and span the collective variable space of interest. On the other hand, increase in number of TASS windows implies more number of simulations, and thus it affects the efficiency of the method. To overcome this problem, we propose herein a new mean-force (MF) based reweighting scheme called TASS-MF, which enables accurate computation with a fewer number of windows devoid of the WHAM post-processing. Application of the technique is demonstrated for alanine di- and tripeptides in vacuo to compute their two- and four-dimensional free energy landscapes, the latter of which is formidable in conventional umbrella sampling and metadynamics. The landscapes are computed within a kcal/mol accuracy, ensuring a safe usage for broad applications in computational chemistry.

연구 동기 및 목표

• WHAM의 계산 비용이 높고 밀도 있는 윈도우 오버랩과 반복적 재가중이 필요로 하는 TASS의 계산 비효율성을 극복하기 위해.
• WHAM을 비반복적이고 평균력 기반 재가중 기법으로 대체하여 TASS 시뮬레이션 윈도우의 수를 줄이기 위해.
• 기존의 언더우드 샘플링이나 메타다이내믹스로는 접근이 어려운 고차원 자유에너지 표면, 특히 4D 표면을 정확하게 재구성할 수 있도록 하기 위해.
• TASS를 넘어서 일반적인 목적의 방법으로 적용 가능하도록 하여, 언더우드 샘플링 및 웰템퍼드 메타다이내믹스 등 다른 강화 샘플링 기법에도 적용 가능하도록 하기 위해.

제안 방법

• 반복적 WHAM 후처리 없이 자유에너지 표면을 재구성하기 위해 평균력(MF) 기반 재가중 기법인 TASS-MF를 제안한다.
• 편향된 보조 좌표 z₁ 방향의 프로젝션 자유에너지의 기울기를 사용하여 평균력을 계산한다: (dF₁/dz₁)_{ξh} = −⟨kₕ[z₁ − ξₕ]⟩_{ξₕ}.
• 열역학적 통합을 통해 z₁ 방향으로 평균력을 통합하여 전체 자유에너지 표면 F(z)를 재구성한다: F(z) = ∫ dz′ ⟨dF/dz′⟩.
• 다른 횡방향 CV를 가진 독립적으로 샘플된 TASS 윈도우에 적용하여 고차원 CV 공간의 탄력적이고 효율적인 샘플링을 가능하게 한다.
• 각 윈도우에서 직접 평균력을 사용함으로써 WHAM의 반복 수렴을 피하고 계산 비용을 감소시키며, 오버랩 요구 조건도 제거한다.
• 기준 자유에너지 표면과의 비교를 통해 방법의 타당성을 알라닌 이페프티드와 트리펩티드의 진공 상태에서 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 TASS에서 WHAM을 비반복적이고 평균력 기반 재가중 기법으로 대체할 수 있는가? 이는 계산 비용과 윈도우 수를 줄이는 데 효과적인가?
• RQ2 TASS-MF는 광범위한 윈도우 오버랩이 필요 없이 고차원 자유에너지 표면, 특히 4D 표면을 얼마나 정확하게 재구성할 수 있는가?
• RQ3 복잡한 고차원 자유에너지 표면에 대해 기존의 언더우드 샘플링 및 메타다이내믹스 방법과 비교해 TASS-MF는 정확도와 효율성 면에서 어떤가?
• RQ4 TASS-MF 방법은 언더우드 샘플링 및 웰템퍼드 메타다이내믹스와 같은 다른 강화 샘플링 기법으로 일반화될 수 있는가?
• RQ5 실제 생체분자 체계에서 TASS-MF는 kcal mol⁻¹ 단위로 어느 정도의 정확도를 달성할 수 있는가?

주요 결과

• TASS-MF는 알라닌 이페프티드와 트리펩티드의 2D 및 4D 자유에너지 표면을 기준 방법과 유사한 정확도로 kcal mol⁻¹ 이내로 정확하게 재구성할 수 있다.
• WHAM에 비해 훨씬 적은 수의 TASS 윈도우로도 이 정확도를 달성하여 시뮬레이션 비용을 감소시킨다.
• 평균력 기반 재가중 기법은 반복적 WHAM이 필요 없음을 보여주며, 이로 인해 비반복적이고 계산 비용이 낮은 과정이 된다.
• TASS-MF로 계산된 자유에너지 장벽은 WT-MTD와 유사한 시뮬레이션 길이에서 기준 값으로 수렴함으로써 강건성을 입증한다.
• 이 방법은 일반적이며 언더우드 샘플링 및 웰템퍼드 메타다이내믹스 등에도 적용 가능하여 TASS를 넘어서는 활용 가능성을 보인다.
• 이전에는 기존 방법으로는 접근이 어려웠던 트리펩티드의 4D 자유에너지 표면도 TASS-MF를 통해 성공적으로 재구성하였다.