[논문 리뷰] MedZIM: Mediation analysis for Zero-Inflated Mediators with applications to microbiome data

Zhigang Li, Janaka S. S. Liyanage외 10명|arXiv (Cornell University)|2019. 06. 21.

Gut microbiota and health참고 문헌 40인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 마이크로바이옴 데이터에서 영점이 과도하게 포함된 조절 변수를 다루기 위해 MedZIM을 제안한다. 이는 두 부분 잠재 결과 프레임워크를 사용하여 구조적 영점과 가짜 영점을 별도로 모델링한다. 기존 방법에 비해 시뮬레이션과 실제 마이크로바이옴 연구에서 정확도가 향상되는 바, 조절 효과를 영점 확률과 비영점 농도에 기인하는 성분으로 분해한다.

ABSTRACT

The human microbiome can contribute to pathogeneses of many complex diseases by mediating disease-leading causal pathways. However, standard mediation analysis methods are not adequate to analyze the microbiome as a mediator due to the excessive number of zero-valued sequencing reads in the data. The two main challenges raised by the zero-inflated data structure are: (a) disentangling the mediation effect induced by the point mass at zero; and (b) identifying the observed zero-valued data points that are actually not zero (i.e., false zeros). We develop a novel mediation analysis method under the potential-outcomes framework to fill this gap. We show that the mediation effect of the microbiome can be decomposed into two components that are inherent to the two-part nature of zero-inflated distributions. With probabilistic models to account for observing zeros, we also address the challenge with false zeros. A comprehensive simulation study and the applications in two real microbiome studies demonstrate that our approach outperforms existing mediation analysis approaches.

연구 동기 및 목표

• 과도한 영점이 존재하는 마이크로바이옴 데이터를 다룰 때 기존 조절 분석의 한계를 해결하기 위해.
• 영점 확률이 높은 분포에서 발생하는 조절 효과를 분리하기 위해.
• 측정 또는 기술적 문제로 인해 발생하는 가짜 영점(실제 생물학적 부재가 아닌 영점)을 식별하고 수정하기 위해.
• 잠재 결과 프레임워크 내에서 영점 확률 데이터의 확률 모델링을 통합하여 인과 조절 분석을 위한 방법을 개발하기 위해.
• 마이크로바이옴 연구에서 조절 효과 추정의 정확성과 강인성을 향상시키기 위해.

제안 방법

• 영점이 과도한 조절 변수에서 조절 효과를 모델링하기 위해 두 부분 잠재 결과 프레임워크를 제안한다.
• 총 조절 효과를 두 성분으로 분해한다: 영점 확률(구조적 영점)에 기인하는 성분과 비영점 값의 조건부 평균에 기인하는 성분.
• 혼합 모델을 사용하여 구조적 영점(진짜 부재)과 가짜 영점(기술적 또는 샘플링 오류)을 구분한다.
• 영점 관측 가능성의 확률 모델을 통합하여 비영점 성분의 추정을 향상시킨다.
• 잠재 결과 프레임워크 하에서 반사적 추정량을 적용하여 인과 조절 효과를 규명한다.
• 영점 확률의 구조를 고려하여 모수 추정과 조절 효과 검정을 위한 우도 기반 추론을 시행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 영점이 과도하게 포함된 조절 변수에서, 특히 영점 성분이 생물학적 요인과 기술적 요인에 의해 유도될 경우, 조절 효과를 어떻게 의미 있게 분해할 수 있는가?
• RQ2 마이크로바이옴 시퀀싱 데이터의 가짜 영점이 기존 조절 분석 방법에 얼마나 심각한 편향을 초래하는가?
• RQ3 두 부분 모델링 접근법이 마이크로바이옴 연구에서 진짜 생물학적 조절 효과를 더 잘 탐지하는 데 기여하는가?
• RQ4 영점이 과도한 데이터에서 MedZIM은 기존 조절 방법에 비해 유의수준 제어와 통계적 검정력 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 실제 마이크로바이옴 데이터셋에서 전체 조절 효과에 기여하는 요인으로서 영점 확률과 비영점 농도의 기여도는 각각 얼마인가?

주요 결과

• MedZIM은 조절 효과를 영점 확률 과정과 비영점 농도 분포에 기인하는 성분으로 성공적으로 분해한다.
• 시뮬레이션 연구에서 기존 조절 방법에 비해 더 나은 유의수준 제어와 높은 통계적 검정력을 보였다.
• MedZIM은 가짜 영점을 효과적으로 식별하고 수정하여 조절 효과 추정의 편향을 감소시켰다.
• 두 개의 실제 마이크로바이옴 연구에서, 기존 접근 방식이 간과하거나 과소평가한 유의미한 조절 효과를 MedZIM이 탐지했다.
• 조절 효과의 분해 결과, 영점 발생 확률과 비영점 값의 크기 양측 모두가 질병 관련 경로에 의미 있는 기여를 한다는 것이 드러났다.
• 시뮬레이션 설정에서 다양한 영점 확률 수준과 표본 크기에서 메서드가 강인한 성능을 유지했다.