[논문 리뷰] Mendelian Randomization when Many Instruments are Invalid: Hierarchical Empirical Bayes Estimation

Sai Li|arXiv (Cornell University)|2017. 06. 05.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 35인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 다수의 비유효 도구변수를 다루기 위해 페리오타로피(pleiotropy) 효과를 가우시안 혼합 사전분포로 모델링하는 계층적 경험베이즈 추정기(MR-EB)를 제안한다. 이 방법은 경험베이즈 기반으로 추정치를 공통 평균 쪽으로 수축시어 안정성을 높이며, InSIDE나 부분 유효성과 같은 검증 불가능한 가정에 의존하지 않는다. 시뮬레이션과 HDL/LDL 콜레스테롤 및 제2형 당뇨병에 대한 실제 데이터 분석에서 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Estimating the causal effect of an exposure on an outcome is an important task in many economical and biological studies. Mendelian randomization, in particular, uses genetic variants as instruments to estimate causal effects in epidemiological studies. However, conventional instrumental variable methods rely on some untestable assumptions, which may be violated in real problems. In this paper, we adopt a Bayesian framework and build hierarchical models to incorporate invalid effects of instruments. We introduce an empirical Bayes estimator for which some of the instruments are invalid by utilizing a Gaussian mixture prior. Theoretical performance and algorithm implementations are provided and illustrated. The reliable performance of the proposed method is demonstrated in various simulation settings and on real datasets concerning the causal effects of HDL cholesterol and LDL cholesterol on type 2 diabetes.

연구 동기 및 목표

• 편재성(pleiotropy)으로 인해 많은 도구변수가 비유효가 되는 상황에서도 신뢰할 수 있는 인과추론 방법을 개발하는 것.
• InSIDE나 부분 유효성과 같은 강력한 가정을 필요로 하는 기존 방법의 제약 조건을 완화하는 것 — 이러한 가정은 종종 생물학적으로 타당하지 않다.
• 계층적 모델링을 통해 도구변수 간의 정보를 공유하는 통합 프레임워크를 제공하여 추정 정확도를 향상시키는 것.
• 유효한 도구변수의 수가 알려져 있지 않거나, 페리오타로피 효과가 균형 잡히지 않은 경우에도 신뢰할 수 있는 추정을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• 도구변수 효과의 분포를 표현하기 위해 가우시안 혼합 사전분포를 사용하는 계층적 베이지안 모델을 사용하여 유효 및 비유효 도구변수를 구분한다.
• 데이터로부터 초모수(예: 분산 성분)를 경험베이즈 기반으로 추정하여 비유효 도구변수 효과가 0에 자동으로 수축되도록 한다.
• 계산 비용과 정확도의 균형을 고려해 경험베이즈 추정치를 효율적으로 계산하기 위해 MCEM 알고리즘을 적용한다.
• 계층적 구조를 통한 정규화를 통해 균형 잡히지 않은 페리오타로피와 알려지지 않은 유효 도구변수의 희박성 문제를 다룬다.
• 신호 강도와 희박성의 변화에 따라 추정기의 성능을 뒷받침하는 이론적 오차 한계를 유도한다.
• 개별 유전자형 분석(GWAS) 요약 통계자료를 사용하고, MR-base를 통해 독립성과 전장 유전적 유의성(p < 5×10⁻⁸)을 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 편재성으로 인해 많은 도구변수가 비유효가 되는 상황에서도 신뢰할 수 있는 강건한 메타분석 추정기를 개발할 수 있는가?
• RQ2 계층적 모델링과 경험베이즈 추정이 InSIDE나 부분 유효성과 같은 검증 불가능한 가정에 의존하지 않고 인과효과 추정을 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 다양한 신호 강도, 희박성, 균형 잡히지 않은 페리오타로피 조건 하에서 제안된 방법의 성능은 어떠한가?
• RQ4 실제 유전 데이터에서 기존 방법들(TSLS, Egger, IVW median 등)과 비교해 MR-EB 추정기는 어떤가?

주요 결과

• HDL 콜레스테롤과 제2형 당뇨병 사례 연구에서, MR-EB 추정기는 1 mg/dL 증가당 -0.0312 mmol/L의 추정치를 도출했으며, Egger(-0.0345) 및 IVW 중앙값(-0.0290)과 유사한 결과를 보였다.
• LDL 콜레스테롤과 제2형 당뇨병 사례 연구에서, MR-EB 추정기는 거의 0에 가까운 추정치 -0.0038 mmol/L per mg/dL를 얻었으며, 이는 강한 인과적 영향이 없음을 시사한다. 반면 TSLS 및 IVW 중앙값은 더 음수의 추정치를 보였다.
• MR-EB 추정기는 특히 페리오타로피가 균형 잡히지 않거나 InSIDE 가정이 위반되는 경우 다양한 시뮬레이션 설정에서 안정적인 성능을 보였다.
• 이론적 오차 한계가 도출되어 추정기의 수축 행동을 정당화하고, 다양한 조건 하에서의 강건성을 뒷받침했다.
• 시뮬레이션 연구를 통해 고비율의 비유효 도구변수와 균형 잡히지 않은 페리오타로피가 존재하는 상황에서 기존 방법보다 뛰어난 성능을 보였다.
• MR-EB 방법의 R 코드는 요청 시 제공 가능하여 재현성과 유전 epidemiology 분야에서의 광범위한 적용을 가능하게 한다.