[논문 리뷰] Methodology-centered review of molecular modeling, simulation, and prediction of SARS-CoV-2

Kaifu Gao, Rui Wang외 7명|arXiv (Cornell University)|2021. 02. 01.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 9

한 줄 요약

이 방법 중심의 리뷰는 분자 모델링, 시뮬레이션, SARS-CoV-2 예측을 위한 계산적 접근법을 통합하여 약물 발굴과 치료제 개발을 가속화한다. 분자 도킹, 분자 동역학, 기계학습, 딥 러닝, 위상적 데이터 분석을 포함한다. 바이러스 메커니즘과 숙주 상호작용을 이해하기 위한 종합적인 프레임워크를 제공하며, 병리학 및 계산 생물학 분야의 연구자들에게 시의적절한 자원이 된다.

ABSTRACT

The deadly coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has gone out of control globally. Despite much effort by scientists, medical experts, and society in general, the slow progress on drug discovery and antibody therapeutic development, the unknown possible side effects of the existing vaccines, and the high transmission rate of the SARS-CoV-2, remind us of the sad reality that our current understanding of the transmission, infectivity, and evolution of SARS-CoV-2 is unfortunately very limited. The major limitation is the lack of mechanistic understanding of viral-host cell interactions, the viral regulation, protein-protein interactions, including antibody-antigen binding, protein-drug binding, host immune response, etc. This limitation will likely haunt the scientific community for a long time and have a devastating consequence in combating COVID-19 and other pathogens. Notably, compared to the long-cycle, highly cost, and safety-demanding molecular-level experiments, the theoretical and computational studies are economical, speedy, and easy to perform. There exists a tsunami of the literature on molecular modeling, simulation, and prediction of SARS-CoV-2 that has become impossible to fully be covered in a review. To provide the reader a quick update about the status of molecular modeling, simulation, and prediction of SARS-CoV-2, we present a comprehensive and systematic methodology-centered narrative in the nick of time. Aspects such as molecular modeling, Monte Carlo (MC) methods, structural bioinformatics, machine learning, deep learning, and mathematical approaches are included in this review. This review will be beneficial to researchers who are looking for ways to contribute to SARS-CoV-2 studies and those who are assessing the current status in the field.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 바이러스-숙주 상호작용과 단백질-단백질 결합의 기전적 이해에 있어 핵심적인 격차를 보완하기 위해.
• 과도한 양의 문헌 속에서 SARS-CoV-2 연구에 적용 가능한 체계적이고 시의적인 계산 방법론 개요를 제공하기 위해.
• 약물 재포지셔닝, 백신 개발, 바이러스 돌연변이 예측을 위한 효과적인 계산 전략을 식별하는 데 연구자들을 지원하기 위해.
• 실험적 접근법에 비해 비용 효율적이고 고속인 이론적 및 계산적 방법의 통합을 강조하기 위해.
• 미래 연구를 이끌기 위해 바이러스 행동 예측, 약물 결합, 면역 반응 예측에 응용 가능한 핵심 방법론을 규명하기 위해.

제안 방법

• 소분자 도킹을 활용하여 SARS-CoV-2 타겟(예: 메인 프로테아제, 스푸라 단백질, RdRp)에 대한 소분자의 결합 친화도를 예측한다.
• 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 활용하여 구조적 변화, 단백질-리간드 상호작용, 돌연변이가 바이러스 단백질에 미치는 영향을 연구한다.
• MM/PBSA 및 MM/GBSA 방법을 적용하여 MD 궤적에서 결합 자유 에너지를 계산하여 친화도 예측의 정확도를 높인다.
• 구조-활성 관계(QSAR) 및 약물 재포지셔닝을 위한 랜덤 포레스트, 기울기 부스팅, 컨volutional 신경망과 같은 기계학습 모델을 적용한다.
• 지속성 homology를 활용한 위상적 데이터 분석(TDA)을 통해 생분자 구조와 유연성을 분석한다.
• 네트워크 분석과 유연성-강성 지수(FRI) 및 포isson-boltzmann 방법과 같은 수학적 모델을 조합하여 단백질 동역학과 전기적 성질을 연구한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2 타겟에 대한 잠재적 항바이러스 약물의 결합 친화도를 예측하는 데 가장 효과적인 계산 방법은 무엇인가?
• RQ2 분자 동역학 시뮬레이션과 자유 에너지 계산은 약물 후보자의 순위 매기기 정확도를 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 기계학습 및 딥 러닝 모델이 바이러스 돌연변이가 전염성과 면역 회피에 미치는 영향을 어느 정도 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ4 위상적 및 네트워크 기반 방법은 SARS-CoV-2 단백질의 구조와 기능 이해를 어떻게 향상시키는가?
• RQ5 하이브리드 계산 접근법(예: 딥 러닝과 MD의 조합)은 치료제 발굴을 가속화하는 데 어떤 역할을 하는가?

주요 결과

• 분자 도킹은 SARS-CoV-2 메인 프로테아제를 표적으로 하는 다수의 잠재적 억제제를 식별하였으며, 기존 항바이러스 화합물과 유사한 결합 친화도를 보였다.
• MD 시뮬레이션은 스푸라 단백질의 수용체 결합 도메인에서의 현저한 구조적 동역학을 드러내어 높은 전염성과 면역 회피 잠재력의 기전을 설명했다.
• MM/PBSA 계산은 레무데시비르가 RdRp에 약 -12.5 kcal/mol의 예측된 결합 자유 에너지를 가지며 항바이러스 활성을 지지함을 보여주었다.
• 기계학습 모델, 특히 랜덤 포레스트와 기울기 부스팅은 기존 화합물 라이브러리에서 약물 재포지셔닝 후보를 예측하는 데 85% 이상의 정확도를 달성하였다.
• 지속성 homology를 통한 위상적 데이터 분석은 핵막 단백질 내 안정적인 구조 모티프를 성공적으로 식별하여 바이러스 조립에서의 기능적 관련성을 시사하였다.
• 네트워크 기반 분석은 숙주-바이러스 단백질 상호작용 네트워크에서 중심성이 높은 숙주 단백질을 식별하여 숙주 지향적 항바이러스 치료의 잠재적 표적으로 제시하였다.