[논문 리뷰] Microbiome-derived bile acids contribute to elevated antigenic response and bone erosion in rheumatoid arthritis

Xiuli Su, Xiaona Li외 16명|arXiv (Cornell University)|2023. 07. 14.

Mycobacterium research and diagnosisMedicine인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 류마티스성 관절염(RA)에서 자가면역 반응과 뼈 파손을 주요 원인으로 하는 장미생물군-담즙산 축을 규명한다. RA 환자에서 다중오미크스 프로파일링을 통해 Bacteroides 우세한 미생물군 이상증이 담즙산 수소효소(BSH) 및 7α-하이드록스스테로이드 탈수소효소(7α-HSDH) 효소를 통해 2차 담즙산 생성을 증가시켜, 항시틸레이션 단백질 항체(ACPA) 수치와 방사선학적 뼈 파손과 관련이 있음을 밝혀내었으며, 이는 미생물 유래 담즙산이 RA 발병의 매개체이자 치료 타겟이 될 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, disabling and incurable autoimmune disease. It has been widely recognized that gut microbial dysbiosis is an important contributor to the pathogenesis of RA, although distinct alterations in microbiota have been associated with this disease. Yet, the metabolites that mediate the impacts of the gut microbiome on RA are less well understood. Here, with microbial profiling and non-targeted metabolomics, we revealed profound yet diverse perturbation of the gut microbiome and metabolome in RA patients in a discovery set. In the Bacteroides-dominated RA patients, differentiation of gut microbiome resulted in distinct bile acid profiles compared to healthy subjects. Predominated Bacteroides species expressing BSH and 7a-HSDH increased, leading to elevated secondary bile acid production in this subgroup of RA patients. Reduced serum fibroblast growth factor-19 and dysregulated bile acids were evidence of impaired farnesoid X receptor-mediated signaling in the patients. This gut microbiota-bile acid axis was correlated to ACPA. The patients from the validation sets demonstrated that ACPA-positive patients have more abundant bacteria expressing BSH and 7a-HSDH but less Clostridium scindens expressing 7a-dehydroxylation enzymes, together with dysregulated microbial bile acid metabolism and more severe bone erosion than ACPA-negative ones. Mediation analyses revealed putative causal relationships between the gut microbiome, bile acids, and ACPA-positive RA, supporting a potential causal effect of Bacteroides species in increasing levels of ACPA and bone erosion mediated via disturbing bile acid metabolism. These results provide insights into the role of gut dysbiosis in RA in a manifestation-specific manner, as well as the functions of bile acids in this gut-joint axis, which may be a potential intervention target for precisely controlling RA conditions.

연구 동기 및 목표

• 류마티스성 관절염(RA) 발병에 있어 장미생물군에서 유래한 대사산물의 역할을 조사하기 위해.
• RA 환자에서 담즙산 대사가 어떻게 변화했는지 및 자가면역 반응과 관절 손상과 관련이 있는지 확인하기 위해.
• RA에서 담즙산 전환에 관여하는 특정 미생물 계통과 효소를 규명하기 위해.
• 장미생물군, 담즙산, ACPA 양성 RA 사이의 인과 관계를 평가하기 위해.
• 담즙산 대사 경로를 통한 장-관절 축을 표적으로 삼아 RA 치료에 응용할 잠재력을 탐색하기 위해.

제안 방법

• 비대상 대사체 분석 및 16S rRNA 유전자 시퀀싱을 통해 RA 환자와 건강한 대조군의 장미생물군과 대사체를 프로파일링하였다.
• 담즙산 수소효소(BSH) 및 7α-하이드록스스테로이드 탈수소효소(7α-HSDH)를 코딩하는 유전자를 정량화하여 미생물의 기능적 잠재력 평가를 수행하였다.
• 판네소이드 X 수용체(FXR) 신호 활성도의 지표로 혈清 섬유아성장인자-19(FGF-19) 수치를 측정하였다.
• 장미생물군에서 ACPA 및 뼈 파손으로 이르는 인과 경로를 검증하기 위해 통계적 중재 분석을 적용하였다.
• ACPA 상태 및 방사선학적 손상과의 연관성을 확인하기 위해 독립된 환자 코hort에서 결과를 검증하였다.
• Bacteroides 우세한 미생물군에 초점을 맞춘 사후 분석을 통해 담즙산 조절 이상의 구체적 미생물 원인을 규명하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RA 환자에서 장미생물군 이상증이 담즙산 대사에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 RA 환자에서 증가된 미생물 효소(예: BSH, 7α-HSDH)는 어떤가? 그리고 2차 담즙산 생성과 관련이 있는가?
• RQ3 RA 환자에서 혈청 FGF-19 수치와 담즙산 신호 전달 간에 상관관계가 있는가?
• RQ4 장미생물군에서 유래한 담즙산이 RA에서 ACPA 생성과 뼈 파손을 얼마나 중재하는가?
• RQ5 장미생물군에서 ACPA 양성 RA로 이르는 인과 경로를 담즙산 대사 경로를 통해 확립할 수 있는가?

주요 결과

• Bacteroides 우세한 미생물군을 가진 RA 환자는 담즙산 수소효소(BSH) 및 7α-하이드록스스테로이드 탈수소효소(7α-HSDH)의 발현 증가로 인해 2차 담즙산 농도가 유의미하게 상승하였다.
• RA 환자에서 혈청 섬유아성장인자-19(FGF-19) 수치가 감소하여 판네소이드 X 수용체(FXR) 매개 담즙산 신호 전달이 손상된 것으로 나타났다.
• ACPA 양성 RA 환자에서는 BSH 및 7α-HSDH를 발현하는 박테리아의 농도가 높고, 7α-탈수소효소를 생성하는 Clostridium scindens의 농도가 낮았다.
• 이상 조절된 미생물 유래 담즙산 대사가 ACPA 양성 환자에서 방사선학적 뼈 파손 증가와 유의미하게 관련이 있었다.
• 중재 분석 결과, Bacteroides 종이 담즙산 대사 이상을 통해 ACPA 상승과 뼈 파손으로 이르는 잠재적 인과 경로를 형성하는 것으로 밝혀졌다.
• 장미생물군-담즙산 축은 ACPA 양성 RA와 특별히 연관되어 있어 RA 발병에서 발현 유형 특이적 메커니즘을 제공한다.