[논문 리뷰] Microglial memory of early life stress, epigenetic mechanisms and susceptibility to neurodegeneration in adulthood

Paula Desplats, Ashley Gutierrez외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 01.

Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms참고 문헌 57인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 초기 생애 스트레스가 에피제네틱 메커니즘을 통해 미세아교세포 기억을 유도하여 성인기 신경퇴행성 질환에 대한 감수성을 높인다고 제안한다. 신경염증과 미세아교세포 분화가 주요 원인으로 지적되며, 에피제네틱 수정을 조기 생애 생물학적 지표로 삼고, 발달 경로를 최적화하기 위해 조기 간섭 전략을 제안한다.

ABSTRACT

We review evidence supporting the role of early life programming in the susceptibility for adult neurodegenerative diseases while highlighting questions and proposing avenues for future research to advance our understanding of this fundamental process. The key elements of this phenomenon are chronic stress, neuroinflammation triggering microglial polarization, microglial memory and their connection to neurodegeneration. We review the mediating mechanisms which may function as early biomarkers of increased susceptibility for neurodegeneration. Can we devise novel early life-modifying interventions to steer developmental trajectories to their optimum?

연구 동기 및 목표

• 초기 생애 스트레스가 성인기 신경퇴행성 위험 증가에 미세아교세포를 어떻게 프로그래밍하는지 조사하기.
• 미세아교세포 기억의 기초가 되는 에피제네틱 메커니즘과 신경염증에서의 역할 규명하기.
• 미세아교세포의 에피제네틱 변화가 신경퇴행성 감수성의 조기 생물학적 지표로 기능할 수 있는지 탐색하기.
• 조기 생애 간섭 전략이 발달 경로를 회복력으로 이끄는 데 얼마나 기여할 수 있는지 평가하기.
• 조기 프로그래밍과 성인기 발병 신경퇴행성 질환 간 이해 격차를 메우기

제안 방법

• 초기 생애 스트레스, 미세아교세포 기능, 신경퇴행성 질환에 관한 전임상 및 임상 증거의 체계적 검토.
• 초기 스트레스 노출 후 미세아교세포 내 에피제네틱 수정(예: DNA 메틸화, 히스톤 수정) 분석.
• 미세아교세포 분화(M1/M2 표현형) 및 그 장기적 기능적 결과 통합 분석.
• 신경염증 마커를 질병 감수성의 조기 지표로 평가하기.
• 동물 모델과 인간 코hort 연구를 활용해 조기 스트레스에서 성인 병리로의 발달 경로 추적하기.
• 기존 지식 통합을 통해 향후 종단적 및 기전 연구를 위한 검증 가능한 가설 제안하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 초기 생애 스트레스가 미세아교세포에 지속적인 에피제네틱 재프로그래밍을 유도하는 방식은 무엇인가?
• RQ2 어떤 특정 에피제네틱 메커니즘이 미세아교세포 기억을 매개하고 지속적인 신경염증 표현형을 유도하는가?
• RQ3 미세아교세포의 에피제네틱 변화가 신경퇴행성 위험 증가의 조기 생물학적 지표로 기능할 수 있는가?
• RQ4 조기 생애 간섭이 미세아교세포의 준비 상태를 뒤바꾸거나 예방할 수 있는 정도는 어느 정도인가?
• RQ5 미세아교세포 기억과 성인기 신경퇴행성 질환 발병 사이에 인과관계가 존재하는가?

주요 결과

• 초기 생애 스트레스는 지속적인 에피제네틱 수정을 유도하여 성인기까지 지속되는 준비 또는 민감화된 상태로 미세아교세포를 전환시킨다.
• 미세아교세포 기억은 지속적인 프로염증성(M1-유사) 분화와 관련되어 있으며, 2차적 손상에 대한 취약성을 높인다.
• 변경된 DNA 메틸화 및 히스톤 수정과 같은 에피제네틱 메커니즘이 스트레스 노출 이후 오랜 기간 동안 미세아교세포 반응성을 유지하는 데 관여한다.
• 미세아교세포 내 신경염증 마커는 신경퇴행성 질환 감수성 증가의 조기 지표로 기능할 수 있다.
• 미세아교세포 dysfunciton의 지속성은 조기 생애 간섭을 통한 예방 또는 완화를 위한 결정적 창을 시사한다.
• 발달 초기에 타겟된 간섭 전략을 개발하여 미세아교세포 기능을 재프로그래밍하고 질병 위험을 감소시킬 수 있는 강력한 생물학적 근거가 있다.