[논문 리뷰] MicroRNA Interaction network in human: implications of clustered microRNA in biological pathways and genetic diseases

Sushmita Mookherjee, Mithun Sinha외 3명|arXiv (Cornell University)|2009. 01. 27.

MicroRNA in disease regulation참고 문헌 25인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 miRBase v10에서 유래한 711개의 miRNA와 34,525개의 예측 타겟을 사용하여 인간 miRNA 상호작용 네트워크를 구축하여, 군집화된 miRNA가 특정 생물학적 경로에서 유전자를 공통으로 조절함을 밝혀냈다. 479개의 miRNA로 구성된 가장 큰 연결된 부분그래프는 전체 miRNA의 75% 이상을 차지하며, 70개의 공통 타겟을 가진 miRNA 군집이 경로가 풍부하게 enrich된 경로와 연결되어 있어, 유전병에서의 핵심 조절자 역할을 하는 것은 개별 miRNA가 아니라 miRNA 군집임을 시사한다.

ABSTRACT

A novel group of small non-coding RNA, known as microRNA (miRNA) is predicted to regulate as high as 90% of the coding genes in human. The diversity and abundance of miRNA targets offer an enormous level of combinatorial possibilities and suggest that miRNAs and their targets form a complex regulatory network. In the present study, we analyzed 711 miRNAs and their 34, 525 predicted targets in the miRBase database which generate a complex bipartite network having numerous numbers of genes forming the hub. Genes at the hub (total 9877) are significantly over represented in genes with specific molecular functions, biological processes and biological pathways as revealed from the analysis using PANTHER. We further construct a miRNA co-target network by linking every pair of miRNAs which co-target at least one gene. The weight of the link, which is taken to be the number of co-targets of the pair of miRNAs vary widely, and we could erase several links while keeping the relevant features of the network intact. The largest connected sub-graph, thus obtained, contains 479 miRNAs. More than 75% of the miRNAs deregulated in 15 different diseases collected from published data are found to be in this largest sub graph. We further analyze this sub-graph to obtain 70 small clusters containing total 330 miRNAs of 479. We identified the biological pathways where the co-targeted genes in the clusters are significantly over- represented in comparison to that obtained with that are not co-targeted by the miRNAs in the cluster. Using published data, we identified that specific clusters of miRNAs are associated with specific diseases by altering particular pathways. We propose that instead of single miRNA, clusters of miRNA that co-targets the genes are important for the regulation of miRNA in diseases.

연구 동기 및 목표

• 인간 miRNA의 복잡한 조절 네트워크와 예측 타겟을 맵핑하기 위해.
• 군집화된 miRNA가 유전자 및 생물학적 경로를 공통 조절하는 역할를 조사하기 위해.
• 네트워크 구조 분석과 경로 풍부도 분석을 통해 유전병과 관련된 기능적 miRNA 군집을 규명하기 위해.
• 유전병 관련 유전자 조절에서 개별 miRNA보다 miRNA 군집이 중심적인 역할을 하는지 확인하기 위해.

제안 방법

• miRBase v10에서 유래한 711개의 miRNA와 34,525개의 예측 타겟을 기반으로 이분 네트워크를 구축함.
• 높은 연결성을 가진 허브 유전자(9,877개)를 식별하고, PANTHER를 사용하여 기능적 풍부도 분석을 수행함.
• 최소한 하나의 공통 타겟을 공유하는 miRNA 쌍 간에 연결하여 miRNA 공통 타겟 네트워크를 구축하고, 공통 타겟 수에 따라 가중치를 부여함.
• 구조적 통합성을 유지하면서 낮은 가중치 연결을 제거하여, 479개의 miRNA로 구성된 가장 큰 연결된 부분그래프를 도출함.
• genomic 근접성(10 kb 이내)과 시드 서열 유사도를 기반으로 479개의 miRNA를 70개의 그룹으로 군집화함.
• 각 군집의 공통 타겟에 대해 경로 풍부도 분석을 수행하여 과도하게 enrich된 생물학적 경로를 규명함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 miRNA 군집에 의해 공통으로 타겟으로 삼는 유전자들에서 유의미하게 enrich된 생물학적 경로는 무엇인가?
• RQ2 인간 유전병에서 조절이 왜곡된 miRNA들과 miRNA 군집은 어떻게 연관되어 있는가?
• RQ3 miRNA 공통 타겟화 패atters가 유전자 조절에서의 功能적 중복성 또는 상호보완성의 정도는 어느 정도인가?
• RQ4 개별 miRNA보다 miRNA 군집이 질병 연관성 예측에 더 유의미한가?
• RQ5 miRNA 유전자군집화와 타겟 유전자들의 기능적 공통 조절 간의 관계는 무엇인가?

주요 결과

• miRNA 공통 타겟 네트워크에서 가장 큰 연결된 부분그래프는 총 연구 대상 miRNA의 67%를 차지하는 479개의 miRNA를 포함함.
• 15종의 질병에서 실험적으로 조절이 왜곡된 156개의 miRNA 중 75% 이상이 가장 큰 연결된 부분그래프 내에 위치함.
• 70개의 고유한 miRNA 군집이 식별되었으며, 이는 가장 큰 부분그래프 내 479개의 miRNA 중 330개를 포함하고 있으며, 10 kb 이내에서 유의미한 유전자군집화를 보임.
• miRNA 군집에 의해 공통으로 타겟으로 삼는 유전자는 비공통 타겟 유전자보다 특정 생물학적 경로에서 유의미하게 enrich되어 있으며, p-값 ≤ 0.05임.
• 공통 타겟 유전자에서 enrich된 경로는 암, 아폽토시스 및 세포 발달과 관련된 경로이며, 실험적으로 관찰된 질병 경로와 겹침.
• 특정 miRNA 군집은 공통 타겟 경로를 통해 특정 질병과 연관되어 있어, 질병 기전에서 조율된 조절 역할을 하는 것으로 시사됨.