[논문 리뷰] MIMOSA: Multi-constraint Molecule Sampling for Molecule Optimization

Tianfan Fu, Cao Xiao외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 05.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 36인용 수 11

한 줄 요약

MIMOSA는 사전 훈련된 그래프 신경망(GNN)을 사용하여 분자의 구조적 위상과 서브스트럭처 유형을 예측함으로써, 가중치가 부여된 제약 조건을 고려한 추가, 대체, 삭제 연산을 반복적으로 수행하는 다중 제약 조건 분자 최적화를 위한 새로운 샘플링 프레임워크이다. DRD2와 PLogP 성질을 동시에 최적화할 때, 최고의 베이스라인(GA) 대비 최대 49.1% 향상된 성공률을 기록한다.

ABSTRACT

Molecule optimization is a fundamental task for accelerating drug discovery, with the goal of generating new valid molecules that maximize multiple drug properties while maintaining similarity to the input molecule. Existing generative models and reinforcement learning approaches made initial success, but still face difficulties in simultaneously optimizing multiple drug properties. To address such challenges, we propose the MultI-constraint MOlecule SAmpling (MIMOSA) approach, a sampling framework to use input molecule as an initial guess and sample molecules from the target distribution. MIMOSA first pretrains two property agnostic graph neural networks (GNNs) for molecule topology and substructure-type prediction, where a substructure can be either atom or single ring. For each iteration, MIMOSA uses the GNNs' prediction and employs three basic substructure operations (add, replace, delete) to generate new molecules and associated weights. The weights can encode multiple constraints including similarity and drug property constraints, upon which we select promising molecules for next iteration. MIMOSA enables flexible encoding of multiple property- and similarity-constraints and can efficiently generate new molecules that satisfy various property constraints and achieved up to 49.6% relative improvement over the best baseline in terms of success rate. The code repository (including readme file, data preprocessing and model construction, evaluation) is available https://github.com/futianfan/MIMOSA.

연구 동기 및 목표

• 기존 방법이 단일 성질 최적화 또는 쌍화된 훈련 데이터에 의존함으로써 다중 약물 성질을 동시에 최적화하는 데 어려움을 겪는 문제를 해결하기 위해, 다중 약물 성질 최적화를 동시에 수행하는 데 도전한다.
• 쌍화된 분자 데이터(입력 분자와 최적화된 분자)가 필요 없이도 훈련할 수 있는 유연하고 효율적인 프레임워크를 개발한다. 이는 훈련 데이터에서 발생할 수 있는 편향을 줄인다.
• 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC) 기반 접근법을 사용하여, 구조적 유사성과 약물 성질 등의 다중 제약 조건을 포함하는 목표 분포에서 효과적이고 편향 없는 샘플링을 가능하게 한다.
• 주어진 입력 분자와의 구조적 유사성을 유지하면서도, 다수의 약리학적 및 물리화학적 제약 조건을 만족하는 분자를 생성하는 데 성공할 확률을 향상시킨다.
• 샘플링 과정에서 수렴성과 에르고딕성에 대한 이론적 보장을 제공하여 화학적 공간의 편향 없는 탐색을 보장한다.

제안 방법

• 원자, 고리, 결합 유형을 나타내는 노드 및 에지 특징을 사용하여, 분자의 구조적 위상 예측을 위한 성질 무관 GNN(mGNN)과 서브스트럭처 유형 예측을 위한 성질 무관 GNN(bGNN)을 사전 훈련한다.
• GNN을 사용하여 각 반복 샘플링 단계에서 서브스트럭처 수준의 연산(추가, 대체, 삭제)을 유도하는 분자 임베딩을 생성한다.
• 식 (1)에 정의된 목표 분포 p_X(Y)는 유사성(Tanimoto)과 성질 제약 조건(PLogP, QED, DRD2 등)을 학습 가능한 가중치 η₀, η₁, η₂를 통해 조합한다.
• 새로운 분자를 서브스트럭처 연산 기반으로 제안하고, 목표 분포 가중치 비례 확률로 수락하는 마르코프 체인 몽테카를로(MCMC) 샘플링 전략을 적용한다.
• 샘플링 안정성과 수렴 보장을 위해 버닝 인 단계(T_burnin = 5)와 최대 반복 횟수(T_max = 10)를 사용한다.
• 탐색과 제약 조건 만족도를 균형 잡는 가중치 기반 수락 기준을 MCMC 과정에 적용하며, 각 반복마다 20개의 분자를 유지한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 샘플링 기반 프레임워크는 주어진 분자와의 구조적 유사성을 유지하면서도, PLogP, QED, DRD2 등의 다수의 약물 성질을 동시에 최적화하는 데 효과적인가?
• RQ2 위상과 서브스트럭처 예측을 위한 사전 훈련된 GNN은 쌍화된 훈련 데이터 없이도 생성된 분자의 품질과 유효성을 향상시키는가?
• RQ3 다중 제약 조건 가중치를 적용한 MCMC 기반 샘플링 전략이 목표 분포에서의 수렴성과 편향 없는 샘플링을 보장하는가?
• RQ4 MIMOSA는 다중 성질 최적화 과제에서 최신 기술 베이스라인(GA, JTVAE, VJTNN, GCPN)에 비해 성공률에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 재훈련이나 쌍화된 데이터 없이도, 유사성, 다수의 물리화학적 성질 등의 다양한 제약 조건을 프레임워크가 다루는 데 있어 충분히 민첩한가?

주요 결과

• MIMOSA는 DRD2와 PLogP를 동시에 최적화하는 데 43.7%의 성공률을 기록하였으며, 가장 성능이 뛰어난 베이스라인(GA) 대비 49.1% 상대적 향상을 이룬다.
• QED+PLogP 및 DRD+PLogP와 같은 다양한 성질 최적화 설정에서 프레임워크가 뛰어난 성능을 보였으며, 모든 베이스라인 대비 일관되게 높은 성공률을 기록했다.
• 서브스트럭처 및 위상 예측을 위한 사전 훈련된 GNN의 사용은 쌍화된 분자 데이터가 없이도 샘플링 효율성과 분자 유효성을 크게 향상시켰다.
• 이론적 분석을 통해 MCMC 샘플링 과정이 에르고딕성과 목표 분포로의 수렴성을 보장함으로써 화학적 공간의 편향 없는 탐색이 가능하다는 것이 확인되었다.
• 엄격한 유사성 제약 조건(예: Tanimoto 유사성 ≥ 0.3) 조건에서도 높은 성공률를 달성하여, 신규성과 구조적 정확성 간의 효과적인 균형을 확보했다.
• 절단 실험을 통해 GNN 사전 훈련과 다중 제약 조건 가중치 메커니즘이 높은 성능을 내기 위해 필수적임을 확인하였으며, 이들을 제거할 경우 성공률가 크게 감소하였다.