[논문 리뷰] Minor alleles of common SNPs quantitatively affect traits/diseases and are under both positive and negative selection

Dejian Yuan, Zuobin Zhu외 22명|arXiv (Cornell University)|2012. 09. 12.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 39인용 수 18

한 줄 요약

이 연구는 흔한 SNP의 소수형 대립유전자(MAs)가 모델 생물와 인간 모두에서 복합 형질과 질병에 정량적으로 영향을 미치며, 극단적인 MA 부담이 극단적인 형질과 연관됨을 보여준다. 이러한 결과는 최대 유전자 다양성(MGD) 가설을 지지하며, MAs가 긍정적 및 부정적 선택을 받고 있음을 드러내어 대부분이 거의 중립적이거나 약간 해로운 것으로 나타났다.

ABSTRACT

A new understanding of the genetic equidistance result of Margoliash that originally inspired the neutral theory has disproven the theory’s implicit message of a forever correlation between genetic distance and time. The more complete Maximum Genetic Diversity (MGD) hypothesis is a newly proposed alternative and considers genetic diversity today to be mostly at an optimum equilibrium. To use the MGD to help solve major biomedical problems, we here asked whether extreme values in genetic diversity as represented by the amount of minor alleles (MAs) of common SNPs may represent extreme trait values and common diseases. We analyzed panels of genetic reference populations and identified the MAs in each panel and the MA fractions that each strain carried. We also analyzed 21 published GWAS datasets of human diseases and identified the MA fractions of each case or control. MA amounts in model organisms were nearly linearly linked to quantitative variations in numerous traits including life span, tumor susceptibility, anxiety, depression, learning and memory, sensitivity to alcohol, methamphetamine, cocaine, pain and anti-psychotic drugs, levels in glucose, insulin, resistin, IL17, iron, and dopamine, and two correlated traits poor reproductive fitness and strong immunity. Similarly, in Europeans or European Americans, enrichment of MAs of fast but not slow evolutionary rate was linked to autoimmune and numerous other diseases including type 2 diabetes, Parkinson’s disease, psychiatric disorders, alcohol and cocaine addictions, cancer, and less life span. Therefore, both high and low MA amounts correlated with extreme values in many traits and are hence negatively selected, indicating that most MAs may be nearly neutral or slightly deleterious due to both positive and negative selection. These results add further evidence for the MGD hypothesis and open a new avenue of inquiry into the genetic basis of complex traits/diseases.

연구 동기 및 목표

• 흔한 SNP에서 소수형 대립유전자(MA) 부담이 극단적인 형질 값과 질병 유병률과 관련이 있는지 조사하기.
• MA가 중립 이론의 일정한 유전자 드리프트 가정을 뒤집는 바탕으로 긍정적 및 부정적 선택을 받고 있는지 시험하기.
• 모델 생물와 인간 집단에서 MAs가 복합 질환과 양적 형질에 미치는 역할 평가하기.
• 최대 유전자 다양성(MGD) 가설을 중립 이론의 대안으로서 경험적 근거 제공하기.

제안 방법

• 모델 생물의 유전자 기반 패널 분석을 통해 각 균주당 소수형 대립유전자(MA) 비율을 정량화하고 형질 변동과 상관관계 분석하기.
• 21개의 공개된 GWAS 데이터셋을 체계적으로 분석하여 인간 집단에서 질병 환자와 대조군 간의 MA 비율 비교하기.
• 진화 속도(빠른 vs. 느린)에 따라 SNP를 분류하여 자가면역질환 및 기타 복합 질환과의 차별적 연관성 평가하기.
• 선형 모델을 사용하여 MA 부담과 수명, 대사 지표, 약물 민감도 등의 양적 형질 간 관계 테스트하기.
• 유럽계와 유럽계 미국계에서의 MA 비교를 통해 당뇨병, 파킨슨병 등 질환에 대한 인구별 연관성 평가하기.
• 관측된 유전자 다양성 및 MA에 대한 선택 패턴을 해석하기 위해 MGD 가설 적용하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 흔한 SNP에서 소수형 대립유전자(MA) 부담이 극단적인 양적 형질 값과 질병 위험과 관련이 있는가?
• RQ2 소수형 대립유전자가 긍정적 및 부정적 선택을 받고 있는가? 이는 그것들이 엄격히 중립이 아니라는 의미인가?
• RQ3 SNP의 진화 속도가 자가면역질환 및 기타 복합 질환과의 연관성에 영향을 미치는가?
• RQ4 다양한 형질에서 모델 생물에서 고 또는 저 MA 부담이 극단적인 형질과 일관되게 연관되는가?
• RQ5 인간 집단에서 MA 비율은 정신질환, 대사질환, 신경퇴행성질환의 유병률과 어떻게 관련되어 있는가?

주요 결과

• 모델 생물에서 소수형 대립유전자(MA) 부담은 수명, 종양 감수성, 불안, 우울, 학습 및 기억, 알코올, 메스키논, 코카인, 통증, 정신병 치료제에 대한 민감도 등의 형질 변동과 거의 선형 상관관계를 보였다.
• 유럽계와 유럽계 미국인에서 빠르게 진화하는 SNP에 MAs가 축적된 것은 자가면역질환, 제2형 당뇨병, 파킨슨병, 정신질환, 약물 사용장애와 유의미하게 연관되었다.
• 높은 및 낮은 MAs 모두 극단적인 형질 값과 연관되어 있어, MAs가 부정적 선택을 받고 있음을 시사하며, 대부분이 거의 중립적이거나 약간 해로운 것으로 나타났다.
• 관측된 MAs의 형질 및 질환에 대한 패턴은 현재의 유전자 다양성이 진화적 평형 상태에 도달해 있다는 가정을 내포하는 최대 유전자 다양성(MGD) 가설을 지지한다.
• 느린 진화하는 SNP에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않아, 진화 속도가 MAs의 질병 위험에 대한 기능적 영향을 조절한다는 것을 시사한다.
• 이러한 결과는 중립 이론의 일정한 분자 시계 가정을 뒤엎으며, 더 역동적인 유전자 다양성 유지 모델을 지지한다.