[논문 리뷰] MODA: MOdule Differential Analysis for weighted gene co-expression network

Dong Li, James Brown외 4명|arXiv (Cornell University)|2016. 05. 16.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 5인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 Jaccard 유사도를 사용하여 조건별 네트워크를 비교함으로써 조건 특이적 및 보존된 모듈을 식별하는 가중 친화성 유전자 공함량 네트워크에서의 모듈 차등 분석을 위한 새로운 방법인 MODA를 소개한다. WGCNA를 개선하기 위해 조밀도 최적화를 통한 모듈 커팅 높이를 최적화하고, 신뢰할 수 있는 상관계수 추정을 위해 샘플 절약 방법을 사용하며, 기능적 풍부도 분석을 통합하여 모듈을 생물학적 과정과 연결한다. 이는 합성 데이터 및 Daphnia magna 데이터를 통해 검증되었다.

ABSTRACT

Gene co-expression network differential analysis is designed to help biologists understand gene expression patterns under different condition. By comparing different gene co-expression networks we may find conserved part as well as condition specific set of genes. Taking the network as a collection as modules, we use a sample-saving method to construct condition-specific gene co-expression network, and identify differentially expressed subnetworks as conserved or condition specific modules which may be associated with biological processes. We have implemented the method as an R package which establishes a pipeline from expression profile to biological explanations. The usefulness of the method is also demonstrated by synthetic data as well as Daphnia magna gene expression data under different environmental stresses.

연구 동기 및 목표

• 다른 조건에서 생물학적으로 의미 있는 서브네트워크를 탐지하는 데 있어 전통적인 유전자 공함량 네트워크 분석의 한계를 해결하기 위해.
• 작은 표본 크기에서 상관계수 추정의 불안정성을 해결하기 위해 조건 특이적 네트워크 구축을 위한 샘플 절약 방법을 사용하기 위해.
• 개별 유전자 차등 분석에서 모듈 수준의 차등 분석으로 전환하여 보존되거나 조건 특이적인 서브네트워크를 식별하기 위해.
• 유전자 발현 프로파일에서 기능적 해석까지의 체계적인 파이프라인을 제공하기 위해 모듈 식별 및 풍부도 분석을 통해.

제안 방법

• 모든 상관계수 정보를 유지하는 유전자 쌍 상관계수에서 유도된 간선 가중치를 사용하는 가중 상관계수 네트워크 분석(WGCNA)을 사용한다.
• 계층적 클러스터링에서 평균 모듈 조밀도를 최대화하는 새로운 모듈 커팅 전략을 도입하여 주관적인 임계값 선택을 대체한다.
• 제한된 복제 수가 있는 경우 상관계수 추정의 신뢰도를 향상시키기 위해 조건 특이적 네트워크를 구축하기 위해 샘플 절약 방법을 적용한다.
• 배경 네트워크와 특정 조건을 제외한 네트워크 간의 모듈 유사도를 계산하기 위해 자카르 지수를 사용하여 유사도 행렬을 구성한다.
• 유사도 행렬에서 행 합이 낮은 모듈(배경과의 겹침이 낮은)을 조건 특이적 모듈로 정의하고, 행 합이 높은 모듈(배경과의 겹침이 높은)을 보존된 모듈로 정의한다.
• DAVID를 사용한 기능적 풍부도 분석을 R 웹 서비스 인터페이스를 통해 통합하여 식별된 모듈을 생물학적 과정과 연결한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모듈 수준의 차등 분석은 실험 조건 간에 보존되거나 조건 특이적인 생물학적으로 관련된 서브네트워크를 탐지할 수 있는가?
• RQ2 가중 네트워크에서 모듈 품질을 최대화하기 위해 계층적 클러스터링의 모듈 커팅 높이를 객관적으로 결정할 수 있는가?
• RQ3 샘플 절약 방법이 낮은 표본 크기 조건에서 상관계수 추정의 신뢰도를 어느 정도 향상시키는가?
• RQ4 자카르 유사도 기반 모듈 비교는 개별 유전자 차등 분석에 비해 조건 특이적 모듈을 식별하는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ5 제안된 파이프라인은 기능적 풍부도 분석을 통해 식별된 모듈을 의미 있는 생물학적 기능과 성공적으로 연결할 수 있는가?

주요 결과

• 모듈 1–100, 101–200, 201–300을 포함하는 모듈이 두 네트워크 간에 높은 겹침을 보였으며, 이는 이러한 그룹이 시뮬레이션 설계에서 유지되었음을 일관되게 반영했다.
• 유전자 301–500을 포함하는 모듈은 두 번째 네트워크와 최소한의 겹침을 보였으며, 이는 두 번째 데이터셋에서 단일 그룹으로 통합되었음을 정확히 반영했다.
• 샘플 절약 방법을 통해 제한된 복제 수가 있는 상황에서도 안정적이고 신뢰할 수 있는 상관계수 추정이 가능해져 모듈 탐지의 강건성을 향상시켰다.
• 조밀도 최적화된 커팅 기준이 주관적인 임계값 선택보다 생물학적으로 일관된 모듈을 더 잘 식별했으며, 내부 연결성이 높았다.
• 기능적 풍부도 분석을 통해 식별된 모듈이 관련된 생물학적 과정과 성공적으로 연결되었으며, 파이프라인의 생물학적 해석 활용도를 입증했다.
• R 패키지 MODA는 발현 데이터에서 기능 주석까지의 완전하고 재현 가능한 파이프라인을 제공하며, 모듈의 시각화 및 임계값 기반 분류가 가능하다.