[논문 리뷰] Modeling Biphasic, Non-Sigmoidal Dose-Response Relationships: Comparison of Brain-Cousens and Cedergreen Models for a Biochemical Dataset

Venkat D. Abbaraju, Tamaraty L. Robinson외 1명|arXiv (Cornell University)|2023. 08. 16.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 생물화학적 데이터셋에서 이단계적 비시그모이드 형선형 반응을 피팅하기 위해 Brain-Cousens 모델과 Cedergreen 모델을 비교하며, 양 모델이 호르메시스 반응을 효과적으로 포착함을 보여준다. 데이터셋 전체, SAS 코드, 그리고 ED50, ymax, 기질 농도 변화에 따른 매개변수 추세와 같은 핵심 매개변수의 해석을 제공한다.

ABSTRACT

Biphasic, non-sigmoidal dose-response relationships are frequently observed in biochemistry and pharmacology, but they are not always analyzed with appropriate statistical methods. Here, we examine curve fitting methods for "hormetic" dose-response relationships where low and high doses of an effector produce opposite responses. We provide the full dataset used for modeling, and we provide the code for analyzing the dataset in SAS using two established mathematical models of hormesis, the Brain-Cousens model and the Cedergreen model. We show how to obtain and interpret curve parameters such as the ED50 that arise from modeling, and we discuss how curve parameters might change in a predictable manner when the conditions of the dose-response assay are altered. In addition to modeling the raw dataset that we provide, we also model the dataset after applying common normalization techniques, and we indicate how this affects the parameters that are associated with the fit curves. The Brain-Cousens and Cedergreen models that we used for curve fitting were similarly effective at capturing quantitative information about the biphasic dose-response relationships.

연구 동기 및 목표

• 이단계적 비시그모이드 형선형 반응 곡선을 피팅하는 데 있어 Brain-Cousens 모델과 Cedergreen 모델의 성능을 평가하고 비교하는 것.
• 실제 생물화학적 데이터를 활용하여 호르메시스 반응의 곡선 피팅 및 매개변수 해석을 위한 종합적인 프레임워크를 제공하는 것.
• 정규화 기법이 모델 매개변수와 그 생물학적 해석에 미치는 영향을 검토하는 것.
• 기본 호르메시스 매개변수(예: d, ymax, ED50)와 기질 농도와 같은 실험 조건 간의 관계를 조사하는 것.

제안 방법

• 효소 농도 0.01–50 µM 및 기질 농도 0.25–10 µM를 포함하는 원시 생물화학적 데이터셋에 대해 Brain-Cousens 모델(식 1–5)과 Cedergreen 모델(식 6–10)을 적용하였다.
• SAS 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 피팅을 수행하고 ED50, ymax, d(제어 반응), e(ED50의 하한선) 등의 매개변수를 추출하였다.
• 원시 데이터와 일반적인 기법을 사용해 정규화한 데이터에 대해 곡선 피팅을 수행하고, 결과적으로 나타나는 매개변수 변화를 비교하였다.
• 기질 농도 변화에 따른 매개변수 추세 분석을 수행하여 일관성과 생물학적 의미를 평가하였다.
• 그래픽적 및 통계적으로 매개변수 간 관계(예: d vs. ymax, f/a 비율 vs. ymax)를 평가하여 예측 능력을 분석하였다.
• 재현성과 분자 체계에 대한 보다 넓은 적용을 위해 전체 데이터셋(Table A1)과 SAS 코드를 제공하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생물화학적 시스템에서 이단계적 비시그모이드 형선형 반응 곡선을 피팅하는 데 있어 Brain-Cousens 모델과 Cedergreen 모델은 어떻게 비교될 수 있는가?
• RQ2 정규화 기법은 호르메시스 모델의 추정 매개변수에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 기본 매개변수(예: d, ymax, ED50, f/a 비율)와 기질 농도 간의 관계는 무엇인가?
• RQ4 e 값과 같은 매개변수 값은 ED50와 어떻게 관련되어 있으며, 그 생물학적 의미는 무엇인가?
• RQ5 a, f, f/a 비율과 같은 매개변수들은 호르메시스 반응의 크기(ymax)를 얼마나 잘 예측할 수 있는가?

주요 결과

• Brain-Cousens 모델과 Cedergreen 모델은 생물화학적 데이터셋에서 이단계적 농도-반응 관계의 정량적 특성을 효과적으로 포착하였다.
• 제어 반응(d)과 최대 자극 반응(ymax) 사이에 강한 정적 상관관계가 관찰되었으며, 항상 d ≤ ymax 조건이 만족되었다.
• Cedergreen 모델에서 e 매개변수는 ED50보다 2.2–5.0배 낮았지만, Brain-Cousens 모델에서는 ED50보다 6–369배 낮아, 모델 간에 상당한 차이를 보였다.
• 이 데이터셋에서는 f/a 비율이 ymax 크기와 신뢰할 수 있는 연관성이 없었으며, 이는 식물 연구에서 이전에 보고된 결과와 정반대였다.
• 매개변수 a, d, ED50, M, LDS, ymax, ymax%는 기질 농도 증가와 함께 일관되게 증가하는 경향을 보였으며, 예측 가능한 추세를 나타내었다.
• 정규화 과정은 일부 매개변수를 고정된 값으로 설정하여 추세를 왜곡시키고 해석 가능성을 감소시켰으며, 특히 0.25 µM 기질 조건에서는 호르메시스 반응이 아니었음에도 불구하고 영향을 받았다.