[논문 리뷰] Modeling Disease Progression Trajectories from Longitudinal Observational Data

Bum Chul Kwon, Peter Achenbach외 8명|PubMed|2020. 12. 09.

Diabetes and associated disorders참고 문헌 21인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 종단적 관찰 데이터에서 췌장세포 자가항체를 생물표지로 사용하여 당뇨병 진행 경로를 식별하기 위해 은닉 마르코프 모델(HMM) 기반 접근법을 제안한다. 이 방법은 반복적인 HMM 학습과 상호작용 가능한 시각화를 결합하여 생물학적으로 타당한 세 가지 진행 경로를 밝혀내며, 이는 자가항체 부담 증가와 임상 발병으로의 진행을 반영한다. 결과는 최근의 임상 단계 모델과 일치한다.

ABSTRACT

Analyzing disease progression patterns can provide useful insights into the disease processes of many chronic conditions. These analyses may help inform recruitment for prevention trials or the development and personalization of treatments for those affected. We learn disease progression patterns using Hidden Markov Models (HMM) and distill them into distinct trajectories using visualization methods. We apply it to the domain of Type 1 Diabetes (T1D) using large longitudinal observational data from the T1DI study group. Our method discovers distinct disease progression trajectories that corroborate with recently published findings. In this paper, we describe the iterative process of developing the model. These methods may also be applied to other chronic conditions that evolve over time.

연구 동기 및 목표

• 종단적 관찰 데이터를 사용하여 제1형 당뇨병(T1D)에서 이질적인 질환 진행 패턴을 모델링하기.
• 불규칙한 샘플링, 누락된 값, 진행 속도의 이질성과 같은 종단적 데이터의 도전 과제를 해결하기.
• 췌장세포 자가항체 생물표지자료에서 명확하고 생물학적으로 해석 가능한 질환 경로를 식별하기.
• 다른 만성질환에 적용 가능한 확장 가능한 데이터 기반 방법을 개발하기.
• 임상적 해석과 질환 경로 탐색을 지원하기 위해 상호작용 가능한 시각화를 통합하기.

제안 방법

• 범주형 종단적 생물표지자료(췌장세포 자가항체: IAA, IA-2A, GADA)에서 잠재된 질환 상태를 추론하기 위해 은닉 마르코프 모델(HMM)을 활용한다.
• 3~15개의 상태를 가진 여러 HMM을 학습하고 정보 기준 및 모델 적합도 지표를 사용하여 최적의 모델을 선별한다.
• 반복적인 모델 선택을 통해 오차가 낮고 복잡도가 낮으며 데이터에 잘 맞는 11개 상태 HMM을 식별한다.
• 상호작용 가능한 시각화(DPVis)를 적용하여 환자 간 상태 전이 패턴, 체류 시간, 전이 연령을 탐색한다.
• 개별 경로에 집중하기 위해 시각화를 필터링하여 환자 간 진행 시기 및 지속 기간의 이질성을 드러낸다.
• HMM 결과를 임상적 해석과 결합하여 모델 상태를 알려진 T1D 단계(예: 자가항체 양성, 당뇨병 전단계, 임상 발병)에 매핑한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 T1D의 종단적 췌장세포 자가항체 데이터에서 식별할 수 있는 명확한 질환 진행 경로는 무엇인가?
• RQ2 HMM이 누락된 값이 있는 불규칙하게 샘플링된 범주형 종단적 생물표지자료를 효과적으로 모델링할 수 있는가?
• RQ3 상호작용 가능한 시각화가 개인 간 진행 시기 및 상태 전이의 이질성을 효과적으로 드러낼 수 있는가?
• RQ4 식별된 경로는 T1D의 확립된 임상 단계 모델과 어떻게 비교되는가?
• RQ5 이 방법은 유사한 종단적 데이터를 가진 다른 만성질환에 얼마나 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• 11개 상태 HMM이 최적으로 선정되었으며, 낮은 오차율, 양호한 모델 적합도, 낮은 복잡도를 보였다.
• 세 가지 명확한 질환 진행 경로가 식별되었으며, 각각 순차적 자가항체 획득(상태 3–7), 조기 GADA 및 IA-2A 양성(상태 8–10), 초기 자가항체 수치가 낮은 경로이다.
• 모델는 최근 임상 단계 보고서와 일치하는 패턴을 포착하였으며, 순차적 자가항체 발현과 당뇨병 전단계, 임상 발병으로의 진행을 포함한다.
• 상호작용 가능한 시각화는 상태 전이 시기의 상당한 이질성을 드러내었으며, 일부 환자는 초기 상태(낮은 자가항체 수치)에 1년 미만으로 머물렀고, 다른 환자는 10년 이상 머물렀다.
• 이 방법은 복잡한 종단적 데이터를 알려진 T1D 생물학적 진행을 반영하는 이해하기 쉬운 인구 수준의 진행 패턴으로 요약하였다.
• 이 접근법은 다른 만성질환에 적용 가능하며, 종단적 관찰 데이터와 생물표지자료의 진행을 가진 질환에 적용 가능하다.