[논문 리뷰] Modeling multiple taxis: tumor invasion with phenotypic heterogeneity, haptotaxis, and unilateral interspecies repellence

Niklas Kolbe, Nikolaos Sfakianakis외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 04.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 104인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 비선형 확산, 하프토타크스(세포외기질 기울기 반응), 그리고 단방향 종간 기피(이동 세포가 증식 세포를 피하는 것)에 의해 이끄는 두 가지 상호 배제적인 세포 표현형—이동성 및 증식성—을 특징으로 하는 종양 침습을 위한 다중 척도 부분 미분 방정식 모델을 제안한다. 모델은 세포내 수용체 동역학을 통한 표현형 전환을 포함하며, 단순화된 버전에 대해 약한 해의 전역 존재성을 증명한다. 수치 시뮬레이션은 다양한 이동성과 전환 조건 하에서 병리학적 침입 패턴을 나타내며, 기피 신호전달의 종양 형태 형성에 미치는 영향을 강조한다.

ABSTRACT

We provide a short review of existing models with multiple taxis performed by (at least) one species and consider a new mathematical model for tumor invasion featuring two mutually exclusive cell phenotypes (migrating and proliferating). The migrating cells perform nonlinear diffusion and two types of taxis in response to non-diffusing cues: away from proliferating cells and up the gradient of surrounding tissue. Transitions between the two cell subpopulations are influenced by subcellular (receptor binding) dynamics, thus conferring the setting a multiscale character. We prove global existence of weak solutions to a simplified model version and perform numerical simulations for the full setting under several phenotype switching and motility scenarios. We also compare (via simulations) this model with the corresponding haptotaxis-chemotaxis one featuring indirect chemorepellent production and provide a discussion about possible model extensions and mathematical challenges.

연구 동기 및 목표

• 이동성 및 증식성 암세포 간의 단방향 종간 기피, 하프토타크스, 표현형 이질성을 반영하는 종양 침입 수학 모델을 개발하는 것.
• 세포내 수용체 동역학을 매크로스코픽 PDE 시스템에 통합하여 종양세포 행동의 다중 척도 기술을 만드는 것.
• 모델의 단순화된 형태에 대해 약한 해의 전역 존재성을 확립하여 수학적 잘 정의됨을 보장하는 것.
• 다양한 이동성 및 전환 조건 하에서 전체 모델의 수치 시뮬레이션을 수행하여 표현형 영향이 종양 침입 패턴에 미치는 영향을 탐색하는 것.
• 직접 기피 신호전달을 포함한 모델와 간접 기질 반응물 생성을 포함한 대응하는 하프토타크스-화학유도 모델을 비교하여 공간적 조직 및 침입 역학의 질적 차이를 평가하는 것.

제안 방법

• 이동성(m) 및 증식성(p) 세포 표현형을 위한 완전히 포물선 반응-확산-타크스 PDE 시스템을 설정하며, 세포외기질(ECM) 농도를 나타내는 추가 변수 v를 포함한다.
• 이동성 세포는 비선형 확산과 두 가지 타크스를 모델링한다: 비확산성 ECM 기울기 방향으로의 하프토타크스 및 증식성 세포로부터의 기피 신호 반응.
• 세포내 수용체 결합 동역학 모델을 도입하여 m과 p 간의 표현형 전환을 제어하며, 세포내 신호전달과 매크로스코픽 세포 행동을 연결한다.
• 확산에는 중앙 차분법, 유동에는 중심상향 유량을 사용하고, 재구성에 최소화된 중심(MC) 리미터를 적용한다.
• 강성 항목을 위해 암시-명시 Runge-Kutta(IMEX-RK) 스킴을 사용하며, 시간 적분은 대각선 암시적 방법을 적용하고, 유동 및 반응 항목은 명시적 처리를 한다.
• 시간 이산화에 대해 ARK3(2)4L[2]SA L-안정성 대각선 암시적 Runge-Kutta 방법을 사용하고, 선형 시스템의 해를 구하기 위해 이중공액 경사법(Krylov 부분공간 방법)을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 이동성 세포가 증식성 세포를 피하는 단방향 종간 기피가 기피가 없는 모델과 비교해 종양 침입 패턴에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 세포내 수용체 동역학에 의해 유도되는 표현형 전환은 종양세포의 공간 분포와 침입 속도에 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 다양한 이동성과 전환 조건은 종양세포 군집 형성과 침입 전면의 총체 형태에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 직접 기피 신호전달을 포함한 제안된 하프토타크스-기피 모델과 간접 기질 반응물 생성을 포함한 대응하는 하프토타크스-화학유도 모델 간의 종양 침입 역학에서의 질적 차이는 무엇인가?
• RQ5 어떤 조건에서 모델이 약한 해의 전역 존재성을 보이며, 이는 시스템의 생물학적 타당성과 어떻게 관련되는가?

주요 결과

• 단순화된 모델에 대해 약한 해의 전역 존재성이 증명되어 주어진 가정 하에서 수학적으로 잘 정의됨을 입증한다.
• 수치 시뮬레이션 결과, 이동성 세포와 증식성 세포 간의 단방향 기피로 인해 공간적으로 분리된 패턴이 나타나며, 이동성 세포가 증식 영역에서 멀리 떨어진 침입 전면을 형성하는 것으로 나타났다.
• 표현형 전환 동역학은 종양 형태에 상당한 영향을 미치며, 높은 전환 비율일수록 더 흐린 침입 전면과 세포 군집 감소를 초래한다.
• 직접 기피를 포함한 모델은 간접 기질 반응물 생성 모델보다 더 구조적이고 손가락 모양의 침입 패턴을 생성한다.
• 격자 정밀도 향상 연구를 통해 수치적 스킴의 강건성을 확인하였으며, 8×8에서 256×256에 이르는 다양한 정밀도 수준에서 ECM의 구조가 유지됨을 확인하여 다중 척도 구성의 타당성을 검증하였다.
• 증가하는 해상도에서 노이즈가 포함된 무작위 ECM 필드를 사용함으로써 생물학적으로 타당한 기질 이질성을 유지하면서도 수치적 안정성과 수렴성을 확보하였다.