[논문 리뷰] Modeling network dynamics: the lac operon, a case study

José M. G. Vilar, Călin C. Guet외 1명|ArXiv.org|2004. 11. 17.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 16인용 수 17

한 줄 요약

이 논문은 분자, 세포, 집단 수준의 역학을 통합하여 유전자 조절을 시뮬레이션하는 다스케일 모델을 제시한다. 확률적 유전자 발현, 대사 피드백, 집단 이질성을 결합함으로써, 이중안정성, 유도 임계값, 집단 수준의 이중모드성과 같은 핵심 실험적 행동을 재현하며, 시스템 수준의 모델링이 유전자 네트워크를 이해하는 데 있어 강력한 힘을 지닌다는 것을 보여준다.

ABSTRACT

We use the lac operon in Escherichia coli as a prototype system to illustrate the current state, applicability, and limitations of modeling the dynamics of cellular networks. We integrate three different levels of description -molecular, cellular, and that of cell population- into a single model, which seems to capture many experimental aspects of the system.

연구 동기 및 목표

• 분자, 세포, 집단 수준의 역학을 통합하는 종합적인 모델을 개발하기 위해.
• 확률적 유전자 발현과 대사 피드백이 박테리아 집단의 표현형 이질성에 어떻게 기여하는지 조사하기 위해.
• 단일 통합 모델 프레임워크를 사용하여 실험적으로 관찰된 행동들인 이중안정성과 유도 임계값을 재현하기 위해.
• 현재의 모델링 접근법이 복잡한 네트워크 역학을 포괄하는 데서 가지는 한계와 적용 가능성 평가하기 위해.
• 잘 알려진 생물학적 네트워크에서 유전자 조절의 시스템 수준 이해를 제공하기 위해.

제안 방법

• 모델은 전사, 번역, lac 재프로그래머 결합을 포함한 분자 수준의 확률적 유전자 발현 시뮬레이션을 통합한다.
• 대사 피드백은 유타오오즈 대사와 cAMP-CRP 활성화를 통해 통합되어 유전자 발현과 세포 에너지 상태를 연결한다.
• 세포 수준의 역학은 성장, 분열, 확률적 단백질 발현을 고려하여 시간에 따라 개별 세포를 추적함으로써 모델링된다.
• 집단 수준의 행동은 수천 개의 개별 세포를 시뮬레이션하여 표현형 분포와 이중모드성을 분석함으로써 도출된다.
• 모델은 대사 유량에 대한 미분방정식과 확률적 유전자 발현에 대한 Gillespie 알고리즘을 조합한 하이브리드 접근법을 사용한다.
• 모델의 파rameter 설정은 문헌에서 확보한 실험 데이터를 기반으로 하여 생물학적 관련성과 예측 능력을 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 lac operon의 분자 수준 상호작용이 어떻게 집단 수준의 이질성으로 이어지는가?
• RQ2 대사 피드백은 유도 임계값과 이중안정성 행동을 어떻게 형성하는가?
• RQ3 단일 다스케일 모델이 다양한 생물학적 척도에서 핵심 실험 관찰을 재현할 수 있는가?
• RQ4 확률적 유전자 발현은 동일한 유전자형 박테리아 집단에서 표현형 다양성에 어떻게 기여하는가?
• RQ5 현재의 모델링 프레임워크는 유전자 네트워크의 전체 역학을 포괄하는 데에서 어떤 한계를 지닌다?

주요 결과

• 모델은 실험에서 관찰된 이중안정성 유도 행동을 성공적으로 재현하였으며, 비유도 상태와 유도 상태 사이에 날카로운 전이가 존재한다.
• 집단 수준의 시뮬레이션은 실험적 플로우 사이토메트리 데이터와 일치하는 유전자 발현의 이중모드 분포를 보였다.
• 모델은 cAMP-CRP 경로를 통한 대사 피드백이 유도 임계값과 반응 역학을 크게 조절함을 예측하였다.
• 유전자 발현의 확률적 성격은 심지어 동일한 유전자형 집단에서도 중요한 표현형 이질성을 초래한다.
• 모델은 분자 수축과 대사 피드백이 실험적 행동의 전반적인 범위를 포괄하기 위해 필수적임을 드러냈다.
• 다양한 척도를 단일 프레임워크에 통합함으로써, 시스템 생물학에서 다스케일 모델링의 실현 가능성과 필수성을 입증하였다.