[논문 리뷰] Modeling population structure under hierarchical Dirichlet processes

Maria De Iorio, Lloyd T. Elliott외 3명|arXiv (Cornell University)|2015. 03. 28.

Bayesian Methods and Mixture Models참고 문헌 48인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 계통적 연관관계(LD)가 존재하는 유전자 위치 간의 연관성을 고려하여 인구 혼합을 추론하기 위해 계층 다항분포(HDP) 기반 베이지안 비모수 모델을 제안한다. 인접한 유전자 마커 간의 상관된 조상 유전적 특성을 모델링함으로써, 기존의 STRUCTURE와 같은 접근 방식보다 변동 길이의 조상 세그먼트를 허용하고 조상 인구 수에 대한 비모수적 추론를 가능하게 하여 실제 데이터에서 희귀 허플로타입을 정확하게 탐지함을 보여준다.

ABSTRACT

We propose a Bayesian nonparametric model to infer population admixture, extending the Hierarchical Dirichlet Process to allow for correlation between loci due to Linkage Disequilibrium. Given multilocus genotype data from a sample of individuals, the model allows inferring classifying individuals as unadmixed or admixed, inferring the number of subpopulations ancestral to an admixed population and the population of origin of chromosomal regions. Our model does not assume any specific mutation process and can be applied to most of the commonly used genetic markers. We present a MCMC algorithm to perform posterior inference from the model and discuss methods to summarise the MCMC output for the analysis of population admixture. We demonstrate the performance of the proposed model in simulations and in a real application, using genetic data from the EDAR gene, which is considered to be ancestry-informative due to well-known variations in allele frequency as well as phenotypic effects across ancestry. The structure analysis of this dataset leads to the identification of a rare haplotype in Europeans.

연구 동기 및 목표

• 근접한 유전자 위치 간의 연관관계(LD)를 처리하지 못하는 기존 혼합 모델의 한계를 해결하기 위해.
• 고정된 K를 가정하지 않고 조상 인구 수를 비모수적으로 추론할 수 있는 방법을 개발하기 위해.
• 혼합 게놈의 모자이크 성격을 반영하여 염색체 세그먼트를 조상 인구에 정확히 할당할 수 있도록 하기 위해.
• 특정 돌연변이 과정을 가정하지 않고 인구 구조를 모델링하여 다양한 유전자 마커에 적용 가능하도록 하기 위해.
• 혼합 분석를 위한 완전한 베이지안 프레임워크를 제공하고, MCMC 기반 추론 및 사후 분석 도구를 포함하기 위해.

제안 방법

• 계층 다항분포(HDP)를 확장하여 유전자 위치 간의 상관된 조상 상태를 모델링하고, 인구 할당의 중국 식당 과정(CRP) 표현을 통해 LD를 반영한다.
• 각 인구 할당(z_il), 조상 비율(n_ik, m_ik), 염기 빈도(θ_kl), 초모수(α, α₀, r, μ_l)에 대한 조건부 갱신을 수행하는 게비스 샘플러를 사용한다.
• SNP 데이터에 대해 베타-이항 분포의 공액 성질을 활용하여, 각 인구에서 관측된 형질에 조건부로 θ_kl가 베타 분포를 따른다.
• 농도 매개변수 α 및 α₀의 효율적 사후 갱신을 위해 보조 변수와 폴리아-감마 데이터 보정을 적용한다.
• 포isson 과정의 강도 r 및 기본 측도 H의 초모수 μ_l 갱신을 위해 무작위 보행 메트로폴리스 단계를 적용한다.
• 고정된 매개변수 형태를 가정하지 않고 조상 염기 빈도를 탄력적으로 모델링할 수 있도록 기본 측도 H에 비모수적 사전분포를 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 위치 간의 연관관계(LD)로 인해 상호의존성이 존재할 경우, 어떻게 인구 혼합을 모델링할 수 있는가?
• RQ2 베이지안 비모수 모델은 사전에 K를 설정하지 않고도 조상 인구 수를 추론할 수 있는가?
• RQ3 LD를 고려함으로써 염색체 조각의 조상 기원 추론 정확도는 어느 정도 향상되는가?
• RQ4 복잡하고 고차원적인 사후 분포를 효과적으로 탐색하기 위해 MCMC 샘플링을 어떻게 설계할 수 있는가?
• RQ5 이 모델을 통해 희귀 유전자 변이, 예를 들어 EDAR 허플로타입에 대해 어떤 통찰을 얻을 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 기존 표준 방법이 간과했던 유럽계 인구 내 EDAR 유전자 내 희귀 허플로타입을 성공적으로 탐지하였다.
• 조상 인구 수에 대한 사후 추론은 비모수적으로 결정되며, 모델이 데이터 기반의 클러스터 수에 자동으로 적응함을 확인하였다.
• LD 모델링을 통합함으로써 조상 세그먼트 길이와 염색체 영역의 기원 인구에 대한 추론 정확도가 향상됨을 입증하였다.
• 시뮬레이션 결과, LD 조건 하에서 표준 HDP 및 STRUCTURE보다 진짜 인구 구조를 더 잘 복원함을 보였다.
• MCMC 알고리즘이 잘 수렴하며 조상 비율과 인구 할당에 대한 신뢰할 수 있는 사후 요약 통계를 제공함을 확인하였다.
• 다양한 유전자 마커에 대해 강건하며, 기저의 돌연변이 과정에 대한 가정이 필요하지 않다.