[논문 리뷰] Modeling tumor progression in heterogeneous microenvironments: A cellular automata approach

Yue Deng, Mingjing Li외 1명|arXiv (Cornell University)|2026. 01. 23.

Mathematical Biology Tumor Growth인용 수 0

한 줄 요약

본 논문은 이질적 미환경에서 종양 진행을 시뮬레이션하기 위해 확률적 2D 육각 셀룰러 오토마타를 구축하고, 미환경 상태와 변이율이 함께 종양 역학과 침윤을 어떻게 형성하는지 보여준다.

ABSTRACT

Understanding how microenvironmental heterogeneity influences tumor progression is essential for advancing both cancer biology and therapeutic strategies. In this study, we develop a cellular automata (CA) model to simulate tumor growth under varying microenvironmental conditions and genetic mutation rates, addressing a gap in existing studies that rarely integrate these two factors to explain tumor dynamics. The model explicitly incorporates the cellular heterogeneity of stem and non-stem cells, dynamic cell-cell interactions, and tumor-microenvironment crosstalk. Using computational simulations, we examine the synergistic effects of gene mutation rate, initial tumor burden, and microenvironmental state on tumor progression. Our results demonstrate that lowering the mutation rate significantly mitigates tumor expansion and preserves microenvironmental integrity. Interestingly, the initial tumor burden has a limited impact, whereas the initial condition of the microenvironment critically shapes tumor dynamics. A supportive microenvironment promotes proliferation and spatial invasion, while inhibitory conditions suppress tumor growth. These findings highlight the key role of microenvironmental modulation in tumor evolution and provide computational insights that may inform more effective cancer therapies.

연구 동기 및 목표

• 암 세포의 이질성(줄기세포 대 비줄기세포)과 동적 미환경 피드백을 통합한 이산적 에이전트 기반 모델을 개발한다.
• 돌연변이율과 초기 환경 조건이 종양의 운명과 진행을 어떻게 함께 결정하는지 조사한다.
• 미환경 악화 동역학을 종양발생을 억제하거나 촉진할 수 있는 중요한 체크포인트로 제시한다.

제안 방법

• 각 부위에 네 가지 상태 중 하나의 세포가 담긴 2차원 육각 셀룰러 오토마타를 사용한다: 정상 줄기세포(N1), 정상세포(N2), 종양 줄기세포(T1), 종양세포(T2).
• 로컬 미환경 지수 m(0-1)에 의해 조절되는 확률적 전이(분열, 분화, 사망, 돌연변이)를 포함한다.
• 로컬 밀도와 환경 의존 포화도 theta(m)에 기초한 Hill 함수 감소로 증식을 모델링한다.
• 증식에 대한 환경 영향을 반영하기 위해 정상 세포와 종양 세포에서 theta(m)을 다르게 정의한다.
• 세포 적합도에 따라 감소하는 적합도 기반 사멸률 mu를 구현; mu = mu0 / (1 + c e^{g}).
• 지역 세포 밀도에 따라 k1, k2가 결정되는 dm/dt = k1(1−m) − k2 m 형태로 미환경 m을 진화시킨다.
• 문헌(폐암 성장 데이터)을 기준으로 매개변수를 보정하고 dt = 1 h인 100x100 격자에서 확률적 시뮬레이션을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 이질적 미환경에서 정상 줄기세포와 비줄기세포의 돌연변이율이 종양의 시작 및 진행에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 초기 미환경 조건이 종양 역학과 침투 패턴을 형성하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 다양한 초기 조건에서 종양 미환경이 악성 확장을 조절하거나 지연시키는 체크포인트로 작동할 수 있는가?
• RQ4 초기 세포 구성과 환경이 시나리오 간 종양 지배로 가는 시간을 어떻게 결정하는가?

주요 결과

초기 조건	정상 줄기세포 (%)	정상 세포 (%)	종양 줄기세포 (%)	종양 세포 (%)	시간(개월)
Case 1	2.35	11	2.62	81.77	1
Case 2	5.2	4.7	6.4	81.87	14
Case 3	0.46	0.15	13.19	84.51	26
Case 4	3.95	5.04	3.65	85.36	63

• 돌연변이율이 높고 미환경이 악화될수록 종양 부하가 증가한다(더 높은 m).
• 돌연변이가 없더라도 종양 시드는 종양 친화적 미환경이 형성되면 지배할 수 있지만, 정상 조직은 주로 침입을 저항할 수 있으며 이는 m과 공간에 의존한다.
• 초기 미환경은 다이나믹스를 강하게 좌우한다: 높은 m은 종양 성장을 가속하고 낮은 m은 진행을 늦추거나 억제한다.
• 다른 초기 조건은 비슷한 최종 상태(큰 종양 점유)로 수렴하지만 아주 다른 시간 척도로 수렴하며, 성숙한 건강 조직이 종양 우세를 크게 지연시킨다.
• 강건한 건강 미환경은 시드가 존재하더라도 명시적 종양 형성까지의 잠복기를 현저히 연장시킬 수 있다.