[논문 리뷰] Modelling and docking of Indian SARS-CoV-2 spike protein 1 with ACE2: implications for co-morbidity and therapeutic intervention

Dhanashree D. Jagtap, Selvaa Kumar C외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 14.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 32인용 수 12

한 줄 요약

이 연구는 인도 변종의 SARS-CoV-2 스플라이크 단백질 1 (S1)과 막에 고정된 상태이거나 용액 상태인 ACE2 간의 상호작용을 모델링하여, 당뇨병 및 고혈압과 같은 공존 질환들이 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 방식을 탐구한다. 또한 아지트로마이신과 하이드록시클로로퀸을 용액 상태의 ACE2와 도킹하여, 두 약물과 그 대사산물이 S1-ACE2 결합을 비경로적으로 조절함을 밝혀내었으며, 이는 이러한 약물이 바이러스 침입을 줄이는 데 잠재적인 치료 메커니즘을 제공할 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

Presently, India bears amongst the highest burden of non-communicable diseases such as diabetes mellitus (DM), hypertension (HT), and cardio vascular disease (CVD) and thus represents a vulnerable target to the SARS-CoV-2/COVID-19 pandemic. Involvement of the angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in susceptibility to infection and pathogenesis by SARS-CoV-2 is currently an actively pursued research area. An increased susceptibility to infection in individuals with DM, HT and CVD together with higher levels of circulating ACE2 in these settings presents a scenario where interaction with soluble ACE2 may result in disseminated virus-receptor complexes that could enhance virus acquisition and pathogenesis. Thus, understanding the SARS-CoV-2 receptor binding domain-ACE2 interaction, both membrane bound and in the cell free context may contribute to elucidating the role of co-morbidities in increased susceptibility to infection and pathogenesis. Both Azithromycin and Hydroxychloroquine (HCQ) have shown efficacy in mitigating viral carriage in infected individuals. Furthermore, each of these compounds generate active metabolites which in turn may also modulate virus-receptor interaction and thus influence clinical outcomes. In this study, we model the structural interaction of S1 with both full-length and soluble ACE2. Additionally, therapeutic drugs and their active metabolites were docked with soluble ACE2 protein. Our results show that S1 from either of the reported Indian sequences can bind both full-length and soluble ACE2, albeit with varying affinity that can be attributed to a reported substitution in the RBD. Furthermore, both Azythromycin and HCQ together with their active metabolites can allosterically affect, to a range of extents, binding of S1 to ACE2.

연구 동기 및 목표

• 공존 질환인 당뇨병, 고혈압 및 심혈관계 질환이 ACE2 발현의 변화를 통해 SARS-CoV-2 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 방식을 이해하기 위해.
• 인도 변종의 SARS-CoV-2 스플라이크 단백질의 S1 도메인과 전형적 및 용액 상태의 ACE2 간의 구조적 상호작용을 모델링하기 위해.
• 아지트로마이신과 하이드록시클로로퀸, 그리고 그 활성 대사산물이 비경로적 효과를 통해 S1-ACE2 결합을 조절할 잠재력을 평가하기 위해.
• 이 상호작용이 고위험군에서 바이러스 병원성 및 치료 개입에 미치는 영향을 탐구하기 위해.

제안 방법

• 가용한 스플라이크 단백질 템플릿을 기반으로 인도 SARS-CoV-2 변종의 S1 도메인 3차원 구조를 유사 구조 모델링을 통해 생성하였다.
• 분자 도킹 시뮬레이션을 수행하여 S1과 전형적 및 용액 상태의 ACE2 간의 결합 친화도 및 상호작용 방식을 예측하였다.
• 비경로적 조절 잠재력을 평가하기 위해, 용액 상태의 ACE2와 아지트로마이신, 하이드록시클로로퀸 및 그 활성 대사산물 간의 도킹 연구를 확장하였다.
• S1의 수용체 결합 도메인(RBD)과 바이러스 부착에 관여하는 ACE2의 핵심 잔기 중심으로 구조 분석을 수행하였다.
• 보고된 RBD 치환 여부에 따라 S1 변종 간의 결합 친화도를 비교 분석하였다.
• 약물 결합에 따른 결합 에너지 변화 및 구조적 안정성 변화를 평가하기 위해 계산 도구를 사용하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인도 SARS-CoV-2 변종의 S1 도메인이 막에 고정된 상태이거나 용액 상태의 ACE2와 구조적으로 어떻게 상호작용하는가?
• RQ2 인도 SARS-CoV-2 변종에서 보고된 RBD 치환이 S1과 ACE2 간의 결합 친화도에 영향을 미치는가?
• RQ3 아지트로마이신과 하이드록시클로로퀸, 그리고 그 활성 대사산물이 용액 상태의 ACE2에 결합하여 S1-ACE2 상호작용을 조절할 수 있는가?
• RQ4 이러한 약물이 바이러스 침입을 방해할 수 있도록 ACE2에서 비경로적 변화를 얼마나 유도하는가?
• RQ5 이러한 발견은 당뇨병 및 고혈압과 같은 공존 질환을 가진 개인에게 어떤 의미를 갖는가?

주요 결과

• 인도 SARS-CoV-2 변종의 S1 도메인은 전형적 및 용액 상태의 ACE2 모두에 결합하며, 이 결합 친화도는 보고된 RBD 치환에 의해 영향을 받는다.
• 인도 SARS-CoV-2 변종의 RBD 치환은 ACE2와의 결합 에너지 및 상호작용 안정성에 측정 가능한 차이를 초래한다.
• 아지트로마이신과 하이드록시클로로퀸, 그리고 그 활성 대사산물은 용액 상태의 ACE2에 별개의 비경로적 결합 부위에 결합한다.
• 이러한 약물이 ACE2에 결합함으로써 유도하는 구조적 변화는 S1-ACE2 상호작용을 방해할 수 있으며, 이는 바이러스 침입 감소의 잠재적 메커니즘을 시사한다.
• 비경로적 조절 정도는 약물과 그 대사산물 간에 다름을 보이며, 이는 치료 개입 잠재력의 이질성을 시사한다.
• 이러한 발견은 공존 질환을 가진 환자에서 순환 중인 ACE2 수치가 높아지면 안정적인 바이러스-수용체 복합체 형성으로 인해 바이러스 확산이 증가할 수 있음을 시사한다.