[논문 리뷰] Modelling the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours

Chiara Villa, Mark A. J. Chaplain외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 10. 18.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 98인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 비정상적인 종양 혈관에 의해 유도되는 산소 기울기의 영향으로 인해 발생하는 표현형 이질성을 조사하기 위해 공간적으로 명시적이고 표현형에 구조화된 수학적 모델을 개발한다. 비국소적 타원형 편미분방정식(PDE)을 사용하여 세포 표현형과 산소 동역학을 모델링하고 임상적 D-OCT 영상에 기반한 캘리브레이션을 수행함으로써, 혈관화 수준이 표현형 다양성에 직접적인 영향을 미치며, 높은 혈관화 수준일수록 더 큰 이질성과 저산소성 및 증식성 표현형의 공간적 분리가 관찰됨을 입증한다.

ABSTRACT

We present a mathematical study of the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours. Our study is based on formal asymptotic analysis and numerical simulations of a system of non-local parabolic equations that describes the phenotypic evolution of tumour cells and their nonlinear dynamic interactions with the oxygen, which is released from the intratumoural vascular network. Numerical simulations are carried out both in the case of arbitrary distributions of intratumour blood vessels and in the case where the intratumoural vascular network is reconstructed from clinical images obtained using dynamic optical coherence tomography. The results obtained support a more in-depth theoretical understanding of the eco-evolutionary process which underpins the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours. In particular, our results offer a theoretical basis for empirical evidence indicating that the phenotypic properties of cancer cells in vascularised tumours vary with the distance from the blood vessels, and establish a relation between the degree of tumour tissue vascularisation and the level of intratumour phenotypic heterogeneity.

연구 동기 및 목표

• 혈관화된 종양에서 표현형 이질성을 이끄는 생태진화적 메커니즘을 이해하기 위해.
• 비정상적인 종양 혈관에 의해 형성된 공간적으로 변화하는 산소 농도가 종양 세포에서 고유한 표현형 상태를 선택하는 방식을 조사하기 위해.
• 수학적 지수를 사용하여 종양 조직의 혈관화와 종양 내 표현형 다양성 간의 관계를 정량화하기 위해.
• 임상 영상 데이터(D-OCT)를 예측 가능한 수학적 프레임워크에 통합하여 종양 미세환경의 역학을 모델링하기 위해.
• 단일 생검이 종양 내 전체 표현형 다양성을 포괄하지 못하는 이유에 대한 이론적 근거를 제공하기 위해.

제안 방법

• 세포 표현형과 산소 농도의 시공간적 진화를 모델링하기 위해 비국소적 타원형 편미분방정식(PDE)의 시스템을 수립한다.
• 세포 밀도를 위한 표현형 구조화된 PDE와 산소를 위한 타원형 PDE를 결합하며, 종양 내 혈관을 나타내는 공간적으로 비균일한 소스 항목을 포함한다.
• 형식적 점근 분석을 통해 표현형 분포의 진화적 역학에 대한 분석적 통찰을 도출한다.
• 동적 간섭계측법(D-OCT) 영상에서 재구성한 이상적이고 임상적으로 재현된 혈관 네트워크를 사용하여 수치 시뮬레이션을 수행한다.
• Simpson의 지수와 균형성과 같은 다양성 지수를 사용하여 표현형 이질성을 정량화하고, 이를 혈관화 수준과 연결한다.
• 산소에 대한 준정적인 가정을 완화하여 모델에 동적이고 평형이 아닌 산소 프로파일을 허용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비정상적인 종양 혈관에 의해 유도되는 산소 농도의 공간적 변화는 종양 세포에서 어떻게 고유한 표현형 상태의 출현을 이끌어내는가?
• RQ2 종양 조직의 혈관화 정도와 종양 내 표현형 이질성 수준 간의 정량적 관계는 무엇인가?
• RQ3 임상적으로 재구성된 혈관 네트워크(D-OCT에서 유도)는 종양 내 표현형 변종의 공간 분포에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 산소 가용성과 세포 표현형 선택 간의 생태진화적 상호작용은 혈관화된 종양에서 표현형 다양성을 얼마나 형성하는가?
• RQ5 모델 예측은 더 큰 종양 영역이나 다른 암 데이터셋으로 확장되었을 때 얼마나 강인한가?

주요 결과

• 모델은 혈관에서 떨어진 저산소성 영역이 느린 세포 분열을 보이고 HIF-1을 발현하는 표현형 변종으로 농축되어 있으며, 혈관 근처의 잘 산소화된 영역은 빠른 세포 분열을 보이고 HIF 수치가 낮은 세포가 우세하다는 것을 확인한다.
• 수치 시뮬레이션 결과 혈관화 수준과 종양 내 표현형 이질성 수준 사이에 직접적인 정적 상관관계가 있음을 보여주며, Simpson의 다양성 지수와 균형성을 측정한 결과로 확인된다.
• 모델은 표현형 이질성이 균일하게 분포되어 있지 않고 공간적으로 구조화되어 있음을 예측하며, 혈관 주변과 저산소성 영역에 고유한 표현형 클러스터가 형성됨을 보여준다.
• 형식적 점근 분석은 관찰된 표현형 분리의 강인함을 지지하며, 다양한 매개변수 조건에서도 역학이 구조적으로 안정적임을 시사한다.
• D-OCT에서 유도된 혈관 지도를 모델에 통합함으로써 임상 관찰과 일치하는 산소 기울기와 표현형 분포 패턴을 현실적으로 시뮬레이션할 수 있었다.
• 결과적으로 임상 영상로 종양 혈관을 분석함으로써 개인 맞춤형 암 치료 전략 수립에 도움이 될 수 있으며, 표현형 다양성과 내성 프로파일을 예측할 수 있음을 시사한다.