[논문 리뷰] Modelling the Role of Nitric Oxide in Cerebral Autoregulation

Mark Catherall|arXiv (Cornell University)|2014. 01. 01.

Traumatic Brain Injury and Neurovascular Disturbances참고 문헌 11인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 뇌 혈관 모세경맥에서 질산화물(NO) 신호전달과 근성 반응을 통합한 새로운 수학적 모델을 개발하여 뇌 자율조절에서 이들의 역할을 조사한다. 모델은 NO가 기저 상태에서 혈관 반경을 설정하는 데 필수적이지만, 동적인 혈압 변화에 대한 반응에서는 영향을 거의 미치지 않으며, 혈관 평활근세포 내 칼슘 동역학이 시스템 안정성과 혈관수축운동의 주요 결정 요소임을 시사한다.

ABSTRACT

Malfunction of the system which regulates the bloodflow in the brain is a major cause of stroke and dementia, costing many lives and many billions of pounds each year in the UK alone. This regulatory system, known as <em>cerebral autoregulation</em>, has been the subject of much experimental and mathematical investigation yet our understanding of it is still quite limited. One area in which our understanding is particularly lacking is that of the role of nitric oxide, understood to be a potent vasodilator. The interactions of nitric oxide with the better understood myogenic response remain un-modelled and poorly understood. In this thesis we present a novel model of the arteriolar control mechanism, comprising a mixture of well-established and new models of individual processes, brought together for the first time. We show that this model is capable of reproducing experimentally observed behaviour very closely and go on to investigate its stability in the context of the vasculature of the whole brain. In conclusion we find that nitric oxide, although it plays a central role in determining equilibrium vessel radius, is unimportant to the dynamics of the system and its responses to variation in arterial blood pressure. We also find that the stability of the system is very sensitive to the dynamics of Ca²⁺ within the muscle cell, and that self-sustaining Ca<em>2+</em> waves are not necessary to cause whole-vessel radius oscillations consistent with vasomotion.

연구 동기 및 목표

• 뇌 자율조절에서 미해결된 질산화물(NO)의 역할, 특히 근성 반응과의 상호작용을 해결하기 위해.
• 모세경맥에서 NO 신호전달, 칼슘 동역학, 기계적 피드백을 통합한 종합적인 수학적 모델을 개발하기 위해.
• NO가 동적 조절에 필수적인지 아니면 뿐만 아니라 평형 혈관 반경을 설정하는 데서만 기여하는지 테스트하기 위해.
• 자발적 혈관수축운동의 기전과 조율된 칼슘 파동의 필요성을 조사하기 위해.
• 다양한 순환 조건에서 자율조절 시스템의 안정성과 동적 거동을 평가하기 위해.

제안 방법

• 기존 및 신규 하위모델을 조합한 다성분 모델을 개발: NO 생성, cGMP 신호전달, 4상태 칼슘 동역학, 기계적 혈관벽 동역학.
• 전뇌 순환 프레임워크에 모세경맥 모델을 통합하여 체계적 안정성과 혈류 조절을 평가.
• 정적 및 동적 시뮬레이션을 통해 혈류 속도 및 압력 반응에 대한 실험 데이터와의 일치성을 검증.
• 모델의 동적 거동에 대한 영향을 평가하기 위해 새로운 민감도 분석 방법을 적용하였으며, 특히 칼슘 시간 상수에 중점을 두었다.
• 고유값 및 주파수 도메인 분석을 사용하여 한계 사이클 진동 조건을 규명하기 위해 안정성 분석을 수행.
• 자발적 혈관수축운동을 가능하게 하는 intracranial compliance와 유속 관성의 역할을 탐색하였으며, 이는 사전 존재하는 칼슘 파동이 필요하지 않음을 시사한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 질산화물(NO)과 칼슘 동역학 중 어느 것이 뇌 혈류의 동적 조절에 더 큰 기여를 하는가?
• RQ2 뇌 모세경맥에서 혈관수축운동을 유도하기 위해 전체 세포 칼슘 파동의 조율된 전파가 필수적인가?
• RQ3 NO 신호전달의 포함 여부가 자율조절 시스템의 안정성과 반응 특성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 eNOS 억제 및 페니레핀 자극 조건에서 실험적으로 관찰된 ABP-CBFV 상관관계를 모델이 재현할 수 있는가?
• RQ5 기존 칼슘 파동 없이도 자발적 혈관수축운동이 발생하는 데 결정적인 시스템 매개변수들은 무엇인가?

주요 결과

• 질산화물(NO)은 뇌 모세경맥의 평형 반경을 결정하는 데 지배적인 역할을 하지만, 동적인 동맥혈압 변화에 대한 반응에는 거의 영향을 미치지 않는다.
• 자율조절 시스템의 안정성과 동적 거동은 NO 신호전달이 아니라 세포 내 칼슘(Ca2+) 동역학의 시간 상수에 매우 민감하게 반응한다.
• 자기 유지 칼슘 파동이 필요 없이 기계적 및 생화학적 성분 간 피드백에 의해 자발적 혈관수축운동이 발생할 수 있다.
• 모델은 eNOS 억제 및 페니레핀 자극 조건에서 실험적으로 관찰된 ABP-CBFV 상관관계를 재현하며, 이 두 조건 간의 차이가 없음을 설명한다.
• 칼슘 의존성 미오신 인산화의 4상태 동역학 모델은 cGMP(질산화물의 하류 신호)가 칼슘 농도 중간 범위에서만 수축성 조절에 기여하며, 고농도 [Ca2+]에서는 기능을 잃음을 보여준다.
• 모델은 eNOS 억제와 페니레핀 자극이 서로 다른 기초 메커니즘을 가짐에도 불구하고 동일한 운영 지점으로 시스템을 이동시켜 유사한 순환 결과를 낳을 수 있음을 시사한다.