[논문 리뷰] Models and information-theoretic bounds for nanopore sequencing

Wei Mao, Suhas Diggavi외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 05. 31.

Nanopore and Nanochannel Transport Studies참고 문헌 19인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 상호기호 간섭, 삭제, 노이즈를 포함하는 유한 상태 채널로써 나노포어 시퀀싱을 위한 수학적 모델을 제안하며, 그 용량에 대한 정보이론적 한계를 도출한다. 신뢰할 수 있는 디코딩 속도에 대한 계산 가능한 하한을 확립하여, 가능성 있는 DNA 서열의 불확실성 목록 크기를 정량화함으로써 베이스 캘링 알고리즘의 벤치마킹과 DNA 저장 및 시퀀싱을 위한 나노포어 설계 최적화를 가능하게 한다.

ABSTRACT

Nanopore sequencing is an emerging new technology for sequencing DNA, which can read long fragments of DNA (~50,000 bases) in contrast to most current short-read sequencing technologies which can only read hundreds of bases. While nanopore sequencers can acquire long reads, the high error rates (20%-30%) pose a technical challenge. In a nanopore sequencer, a DNA is migrated through a nanopore and current variations are measured. The DNA sequence is inferred from this observed current pattern using an algorithm called a base-caller. In this paper, we propose a mathematical model for the "channel" from the input DNA sequence to the observed current, and calculate bounds on the information extraction capacity of the nanopore sequencer. This model incorporates impairments like (non-linear) inter-symbol interference, deletions, as well as random response. These information bounds have two-fold application: (1) The decoding rate with a uniform input distribution can be used to calculate the average size of the plausible list of DNA sequences given an observed current trace. This bound can be used to benchmark existing base-calling algorithms, as well as serving a performance objective to design better nanopores. (2) When the nanopore sequencer is used as a reader in a DNA storage system, the storage capacity is quantified by our bounds.

연구 동기 및 목표

• 상호기호 간섭, 삭제, 확률적 반응을 반영하는 물리 기반 수학적 모델을 개발하여 나노포어 채널을 기술한다.
• 나노포어 시퀀싱에서 최대 신뢰할 수 있는 정보 추출 속도를 정량화하기 위해 채널 용량에 대한 정보이론적 한계를 도출한다.
• 가능한 DNA 서열의 불확실성 목록 크기를 기반으로 한 성능 지표를 제공하여, 베이스 캘링 알고리즘의 벤치마킹을 가능하게 한다.
• 다양한 손상 요인 하에서 시스템의 정보 용량을 정량화하여 나노포어 설계 최적화를 지원한다.
• 나노포어 시퀀서를 읽기 메커니즘으로 사용할 때 DNA 저장 시스템의 저장 용량을 특성화하여, 저장 시스템 설계를 지원한다.

제안 방법

• 나노포어 채널을 비선형 상호기호 간섭과 동기화 오류를 포함하는 유한 상태 마르코프 채널로 모델링한다.
• 도브루시닌의 다중문자 용량 공식을 상호기호 간섭과 삭제 유사 동기화 오류를 모두 포함하도록 일반화한다.
• 삭제 채널 분석 기법을 응용하여 단일문자 계산 가능한 채널 용량 하한을 도출한다.
• 각 뉴클레오티드당 현재 샘플 수의 모멘트 생성 함수를 사용하여 서열 복원 확률을 한도한다.
• 대규수 법칙 및 대규수 원리를 적용하여, 현재 트레이스에서 DNA 서열이 정확히 디코딩될 확률을 추정한다.
• 불확실성 목록 크기에 대한 한계를 전이 확률과 상태 분포의 관점에서 표현하기 위해 보조 함수 $ E_a(\gamma) $ 및 $ E_{ab}(\gamma) $ 를 도입한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 실제 손상 요인인 상호기호 간섭과 삭제가 존재하는 나노포어 시퀀싱에서 정보 추출의 기본 정보이론적 한계는 무엇인가?
• RQ2 관측된 현재 트레이스가 주어졌을 때 가능성 있는 DNA 서열의 불확실성 목록 크기는 어떻게 정량화할 수 있는가?
• RQ3 i.i.d. 균일 입력 서열을 가진 나노포어 시퀀서의 신뢰할 수 있는 디코딩 속도에 대한 계산 가능한 하한은 무엇인가?
• RQ4 유도된 한계는 어떻게 베이스 캘링 알고리즘의 평가 및 향상에 활용될 수 있는가?
• RQ5 나노포어 시퀀서를 읽기 메커니즘으로 사용할 때 DNA 저장 시스템의 저장 용량은 얼마인가?

주요 결과

• 논문은 나노포어 채널의 신뢰할 수 있는 디코딩 속도에 대한 계산 가능한 하한을 도출하였으며, 이는 신뢰성 있게 구별할 수 있는 서로 다른 DNA 서열의 최대 수를 정량화한다.
• 데노보 시퀀싱의 경우, 불확실성 목록 크기는 $ \exp(n - m) \cdot \beta_m $ 로 한정되며, 여기서 $ \beta_m $ 는 채널의 상태 전이 확률과 오차 지수에 대한 함수이다.
• 유도된 한계는 전이 행렬의 스펙트럼 특성과 뉴클레오티드당 샘플 수 분포의 모멘트 생성 함수에 의존한다.
• 이 방법은 베이스 캘링 알고리즘의 성능 지표를 제공한다: 불확실성 목록 크록록 작을수록 알고리즘의 디코딩 능력이 뛰어나다.
• 유도된 한계는 데노보 시퀀싱과 DNA 저장 시스템 양쪽 모두에 적용 가능하며, 이 경우 나노포어 시퀀서는 읽기 채널로 기능한다.
• 수치적 평가 결과, 이 한계는 타당하며 다양한 나노포어 설계 및 베이스 캘링 전략 간 비교에 사용될 수 있다.