[논문 리뷰] MolCRAFT: Structure-Based Drug Design in Continuous Parameter Space

Yanru Qu, Keyue Qiu외 6명|arXiv (Cornell University)|2024. 04. 18.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 9

한 줄 요약

MolCRAFT은 노이즈 감소 샘플링 전략을 갖춘 연속 매개변수 공간 SBDD 모델을 도입하여 기준 수준의 Vina 친화도와 baselines에 비해 개선된 3D 포즈 안정성을 달성한다.

ABSTRACT

Generative models for structure-based drug design (SBDD) have shown promising results in recent years. Existing works mainly focus on how to generate molecules with higher binding affinity, ignoring the feasibility prerequisites for generated 3D poses and resulting in false positives. We conduct thorough studies on key factors of ill-conformational problems when applying autoregressive methods and diffusion to SBDD, including mode collapse and hybrid continuous-discrete space. In this paper, we introduce MolCRAFT, the first SBDD model that operates in the continuous parameter space, together with a novel noise reduced sampling strategy. Empirical results show that our model consistently achieves superior performance in binding affinity with more stable 3D structure, demonstrating our ability to accurately model interatomic interactions. To our best knowledge, MolCRAFT is the first to achieve reference-level Vina Scores (-6.59 kcal/mol) with comparable molecular size, outperforming other strong baselines by a wide margin (-0.84 kcal/mol). Code is available at https://github.com/AlgoMole/MolCRAFT.

연구 동기 및 목표

• FALSE Positive를 식별하고 autoregressive 및 diffusion 모델에서 발생하는 ill-conformational 문제를 조사하여 SBDD의 잘못된 긍정(false positives)을 해결한다.
• MolCRAFT를 제안하고 구현한다, 연속 매개변수 공간에서 작동하는 통합 SE-(3) 등가 모델.
• 피실험적 가능성과 효율성을 개선하기 위한 노이즈 감소된 매개변수 공간 샘플링 전략을 개발한다.
• CrossDocked 데이터셋에서 강력한 baselines에 대해 최적의 결합 친화도와 3D 포즈 안정성을 입증한다.

제안 방법

• 분자와 단백질 포켓을 완전한 연속 매개변수 공간에서 모델링하여 SE-(3) 등가성을 보장한다.
• 연속-대-연속 확산이 아닌 잠재 매개변수의 연속 업데이트를 수행하기 위해 Bayesian Flow Network 프레임워크를 사용한다.
• 연속 좌표와 이산 원자 타입을 하나의 통합 매개변수 벡터 내에 표현하고 샘플링 중에 연속 노이즈를 적용한다.
• 매개변수 공간에서의 노이즈 감소 샘플링 전략을 도입하여 분산을 줄이고 이산 원자 타입의 노이즈 샘플링을 피한다.
• 관계 분해의 상호작용과 일치하는 목표 분포와 함께 닫힌 형식의 Bayesian 업데이트로 학습을 최적화한다.

Figure 1 : Typical resulting implausible molecules from generative models. ( a ) Unusual 3-membered rings generated by AR, large fused rings with more than 7 atoms generated by diffusion models. ( b ) Examples of steric clashes by FLAG, and other ligand undergoing significant conformational rearrang

실험 결과

연구 질문

• RQ1 MolCRAFT가 autoregressive SBDD 모델에서 관찰되는 모드 붕괴 및 ill-conformational 출력을 완화할 수 있는가?
• RQ2 연속 매개변수 공간 생성이 하이브리드 연속-이산 확산 접근법에 비해 3D 구성 가능성과 도킹 리얼리즘을 향상시키는가?
• RQ3 MolCRAFT는 결합 친화도, 구성 안정성 및 약물성과 같은 특성에서 autoregressive 및 diffusion 기반 baselines에 비해 어떻게 성능을 발휘하는가?

주요 결과

• MolCRAFT는 비교 가능한 분자 크기에서 -6.59 kcal/mol의 기준 수준 Vina 점수를 달성하며 baselines를 능가한다.
• MolCRAFT는 결합 복합체의 구성 안정성과 스털릭 충돌을 줄이고 재도킹 후 RMSD가 개선되며 더 나은 포즈를 보인다.
• 모델은 우수한 샘플링 효율성을 보여주며 전체 분자를 생성하는 데 약 30배의 속도 향상과 높은 생성 성공률을 달성한다.
• MolCRAFT는 서로 다른 하위구조 결합 길이/각 모드를 포착하고 autoregressive 모델에 비해 모달 붕괴를 줄인다.
• 실험은 MolCRAFT가 단백질–리간드 분포에서 결합 역학을 효과적으로 학습하고 여러 메트릭에서 기준 수준의 성능에 근접함을 보여준다.

Figure 2 : Bond length distribution of reference and generated molecules by autoregressive models (upper row) and non-autoregressive models (lower row) for top-5 frequent bond types.