[논문 리뷰] Molecular docking and binding mode analysis of selected FDA approved drugs against COVID-19 selected key protein targets: An effort towards drug repurposing to identify the combination therapy to combat COVID-19

Atanu Barik, Geeta Rai외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 14.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 17인용 수 9

한 줄 요약

이 연구는 분자 도킹을 통해 코로나19 치료에 대한 복용제재 가능성을 뒷받침하는, FDA 승인 약물 네 가지—클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 렘데시비르, 아르비돌—이 SARS-CoV-2의 핵심 타겟(ACE2, RdRp/NSP12, NSP16)에 대한 결합 친화도를 조사한다. 약물-단백질 상호작용에 관여하는 핵심 아미노산 잔기들을 규명하여, 병용 치료를 위한 약물 재창출 가능성을 뒷받对方한다.

ABSTRACT

The emergence of COVID-19 has severely compromised the arsenal of antiviral and antibiotic drugs. Drug discovery is a multistep process with a high failure rate, high cost and it takes approximately 10-12 years for the development of new molecules into the clinical candidate. On the other side, drug repurposing also called old drugs for new uses, is an attractive alternative approach for a new application of marketed FDA approved or investigational drugs. In the current pandemic situation raised due to COVID-19, repurposing of existing FDA approved drugs are emerging as the first line of the treatment. The causative viral agent of this highly contagious disease and acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) shares high nucleotide similarity. Therefore, many existing viral targets are structurally expected to be similar to SARS-CoV and likely to be inhibited by the same compounds. Here, we selected three viral key proteins based on their vital role in viral life cycle: ACE2 (helps in entry into the human host), viral nonstructural proteins RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) NSP12, and NSP16 which helps in replication, and viral latency (invasion from immunity). The FDA approved drugs chloroquine (CQ), hydroxychloroquine (HCQ), remdesivir (RDV) and arbidol (ABD) are emerging as promising agents to combat COVID-19. Our hypothesis behind the docking studies is to determine the binding affinities of these drugs and identify the key amino acid residues playing a key role in their mechanism of action. The docking studies were carried out through Autodock and online COVID-19 docking server. Further studies on a broad range of FDA approved drugs including few more protein targets, molecular dynamics studies, in-vitro and in-vivo biological evaluation are required to identify the combination therapy targeting various stages of the viral life cycle.

연구 동기 및 목표

• 팬데믹 기간 동안 약물 재창출을 가속화하기 위해, FDA 승인 약물이 SARS-CoV-2의 핵심 단백질에 대해 보이는 결합 친화도를 평가하기 위해.
• 잠재적인 항바이러스 효과에 대한 기전적 통찰을 얻기 위해, 약물-단백질 상호작용에 관여하는 핵심 아미노산 잔기들을 규명하기 위해.
• 바이러스 생활 주기의 여러 단계를 겨냥함으로써 병용 치료 개발을 지원하기 위해.
• 재창출된 약물의 향후 실험적 검증을 위한 계산 기반 기초를 제공하기 위해.
• SARS-CoV와 SARS-CoV-2 간의 구조 유사성을 활용하여 합리적인 약물 선별을 수행하기 위해.

제안 방법

• 결합 방식과 친화도를 예측하기 위해 AutoDock와 온라인 코로나19 도킹 서버를 사용하여 분자 도킹을 수행하였다.
• 바이러스 유입과 복제에 관여하는 세 가지 핵심 바이러스 타겟을 선정: ACE2(바이러스 유입), NSP12(RNA 의존성 RNA 중합효소), NSP16(면역 회피).
• 최근 임상적 관심이 높아진 바탕으로, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 렘데시비르, 아르비돌 네 가지 FDA 승인 약물을 대상으로 선정하였다.
• 약물 결합 및 안정성에 관여하는 핵심 아미노산 잔기들을 규명하기 위해 결합 상호작용을 분석하였다.
• 강한 결합 친화도와 유리한 결합 방식을 보이는 약물을 우선순위 정하기 위해 계산 방법을 사용하였다.
• 유망한 약물 조합의 향후 세포 내 및 생체 내 검증을 위한 프레임워크를 제안하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 바이러스 유입과 복제에 관여하는 핵심 SARS-CoV-2 단백질에 대해 어떤 FDA 승인 약물이 강한 결합 친화도를 보였는가?
• RQ2 선택된 약물과 바이러스 타겟 간의 결합 상호작용에 관여하는 핵심 아미노산 잔기는 무엇인가?
• RQ3 재창출된 약물의 예측된 결합 방식은 ACE2, NSP12, NSP16 등 다양한 바이러스 타겟 간에 어떻게 비교되는가?
• RQ4 계산 기반 도킹을 통해 바이러스 생활 주기의 여러 단계를 겨냥한 병용 치료의 유망한 후보를 식별할 수 있는가?
• RQ5 구조적 분석과 결합 분석에 기반해 이 약물들이 SARS-CoV-2를 억제할 잠재력이 있는가?

주요 결과

• 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 렘데시비르, 아르비돌은 선택된 SARS-CoV-2 타겟에 대해 유리한 결합 친화도를 보였으며, 이는 억제 효과가 있을 가능성을 시사한다.
• ACE2, NSP12, NSP16에서 약물 결합에 핵심적인 아미노산 잔기들이 규명되어, 잠재적 작용 기전에 대한 통찰을 제공한다.
• 렘데시비르는 NSP12(RdRp)에 강한 결합 친화도를 보였으며, 이는 RNA 바이러스에 대한 알려진 항바이러스 활성과 일치한다.
• 아르비돌은 ACE2와 NSP16에 뚜렷한 결합을 보였으며, 바이러스 유입 차단과 면역 회피 억제의 이중적 역할 가능성을 시사한다.
• 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸은 여러 타겟과 안정된 상호작용를 보였지만, 렘데시비르에 비해 낮은 결합 친화도를 보였다.
• 본 연구는 이 약물들을 병용 치료 요법에서 세포 내 및 생체 내 검증을 위해 우선순위 정하기 위한 계산 기반 기초를 제공한다.