[논문 리뷰] Molecular Systems with Infinite and Finite Degrees of Freedom. Part II: Deterministic Dynamics and Examples

Luca Sbano, Markus Kirkilionis|ArXiv.org|2008. 02. 28.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 18인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 유한 및 무한 자유도를 가진 확률적 분자 시스템으로부터 결정론적 거시적 동역학을 유도하기 위한 수학적으로 엄밀한 프레임워크를 개발한다. 연속체 근사와 단절적 근사(adiabatic approximation)를 사용하며, 마이클리스-멘텐 및 힐 방정식과 같은 효소 유사 동역학을 거시적 시간 척도 분리가 아닌 미시적 전이율 스케일링을 통해 유도한다. 이로 인해 기저의 마코프 체인으로 제어되는 분자 기계의 불변 측도에 따라 평균화된 동역학이 유도된다.

ABSTRACT

In this paper we consider deterministic limits of molecular stochastic systems with finite and infinite degrees of freedom. The method to obtain the deterministic vector field is based on the continuum limit of such microscopic systems which has been derived in [11]. With the aid of the theory we finally develop a new approach for molecular systems that describe typical enzyme kinetics or other interactions between molecular machines like genetic elements and smaller communicating molecules. In contrast to the literature on enzyme kinetics the resulting deterministic functional responses are not derived by time-scale arguments on the macroscopic level, but are a result of time scaling transition rates on the discrete microscopic level. We present several examples of common functional responses found in the literature, like Michaelis-Menten and Hill equation. We finally give examples of more complex but typical macro-molecular machinery.

연구 동기 및 목표

• 유한 자유도(고분자)와 무한 자유도(작은 신호 분자)를 모두 가진 확률적 분자 시스템으로부터 결정론적 동역학을 유도하는 체계적인 방법을 수립하는 것.
• 마이클리스-멘텐 및 힐 방정식과 같은 기능적 반응을 거시적 가정 대신 시간 스케일링된 전이율에서 유도함으로써 고전적 효소 동역학에 대한 미시적 기반을 제공하는 것.
• 분자 기계에 대한 이산 마코프 체인과 작은 분자에 대한 연속 동역학을 조합하여 이온 채널과 유전자 조절자와 같은 복잡한 분자 기계를 모델링하는 것.
• 저복수의 고분자 기계를 고려할 때 소음 영향을 분석할 수 있도록, 결정론적 근사를 취하기 이전에 미시적 모델에 확률성을 통합함으로써 가능한 것.
• 이 프레임워크를 공간 분포 시스템으로 확장할 수 있는 기반을 마련하면서도, 고분자 기계의 이산성은 유지하는 것.

제안 방법

• 유한 상태 분자 기계(σ ∈ Σ)와 무한 상태 작은 분자(n ∈ ℕ^N)를 포함하는 시스템에 대해, 차분 연산자와 마코프 체인 생성자(Generator)를 사용한 하이브리드 마스터 방정식(ME)을 수립한다.
• ME에 연속체 근사를 적용하여, 작은 매개변수 ε를 포함한 포크너-플랑크 방정식(FPE)으로 변환한다. 이는 분자 기계의 동역학과 작은 분자의 전이 사이의 시간 척도 분리를 나타낸다.
• ε → 0에서의 점근적 전개를 통한 단절적 근사를 적용하여, 마코프 체인의 불변 측도에 대해 평균화된 1차 근사로 결정론적 동역학을 도출한다.
• 평균 동역학을 마코프 체인의 불변 측도 μσ(x)를 가중치로 사용한, 유동 함수 A_i^(σ)(x)에 의한 볼록 조합으로 유도하며, 이는 농도 x_i에 대한 결정론적 미분방정식 시스템이 된다.
• 거시적 기능적 반응을 도출하기 위해 미시적 전이율에 시간 스케일링 절차를 도입함으로써, 정의되지 않은 시간 척도 분리 가정에 의존하지 않는다.
• 이 프레임워크를 효소 동역학과 다중 셀 구조 시스템에 적용하여, 다중 체인 마코프 과정에서의 곱형태 불변 측도로부터 결합된 동역학이 어떻게 유도되는지 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유한 및 무한 자유도를 가진 혼합된 확률적 분자 시스템으로부터 결정론적 동역학을 엄밀하게 유도할 수 있는가?
• RQ2 마이클리스-멘텐 및 힐 동역학과 같은 고전적 효소 동역학은 거시적 시간 척도 가정 대신 미시적 전이율 스케일링을 통해 도출될 수 있는가?
• RQ3 분자 기계를 제어하는 유한 상태 마코프 체인의 불변 측도가 도출되는 결정론적 거시적 동역학에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 다중 셀 구조 시스템에서와 같이 여러 분자 기계 간의 결합이 신호 분자의 기능적 반응에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 이 프레임워크를 통해 저복수의 고분자 기계를 고려할 때 소음과 비평형 효과를 거시적 모델에 체계적으로 통합할 수 있는가?

주요 결과

• 결정론적 근사는 작은 분자 농도의 동역학이 분자 기계의 마코프 체인의 불변 측도에 대해 평균화된 방식으로 유도된 미분방정식 시스템으로서 도출된다.
• 마이클리스-멘텐 및 힐 유형의 동역학은 거시적 가정이 아닌, 미시적 전이율에 대한 시간 스케일링 결과로 자연스럽게 유도된다.
• 두 개의 독립적인 분자 기계(예: O_p 및 O_q)가 있는 시스템에서 신호 분자 X의 생성 속도는 포화 함수의 합으로 주어진다: ẋ = -δ_X x + γ_p (k_p a_p / (h_p + k_p a_p)) + γ_q (k_q a_q / (h_q + k_q a_q)).
• X의 생성이 두 분자 기계의 동시 상태에 의존할 경우(예: γ_i ≠ γ_k), 동역학은 a_p와 a_q의 독립 함수로 분해될 수 없으며, 이는 상호의존적 신호 전달을 의미한다.
• 마코프 체인이 독립된 체인의 곱으로 표현될 경우 기여가 분리 가능하며, 이는 도출된 동역학에서 모듈성을 유지한다.
• 이 방법은 전사 회로와 이온 채널을 포함한 복잡한 분자 기계를 명시적인 미시적 가정을 기반으로 통합적으로 모델링할 수 있는 수학적으로 탄탄한 접근법을 제공한다.