[논문 리뷰] Most Permissive Semantics of Boolean Networks

Thomas Chatain, Stefan Haar외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 08. 30.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 16인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 부울 네트워크(BNs)에 대해 가장 관용적인 의미론을 도입하며, BN의 다가치 또는 ODE 정밀화를 통해 달성 가능한 모든 행동을 포괄하는 새로운 업데이트 모드를 제안한다. 이는 생물학적 동역학에 대해 정확한 추상화를 가능하게 하며, 계산의 용이성도 크게 향상시킨다: 국소적으로 단조인 BN의 경우 도달 가능성은 P에 속하고, 일반적인 경우 P^NP에 속하며, 단조인 경우의 액트로이드 탐지는 coNP에 속하고 일반적인 경우 coNP^coNP에 속한다—기존의 업데이트 모드가 PSPACE-완전성임을 감안할 때 상당한 향상이다.

ABSTRACT

As shown in (http://dx.doi.org/10.1101/2020.03.22.998377), the usual update modes of Boolean networks (BNs), including synchronous and (generalized) asynchronous, fail to capture behaviors introduced by multivalued refinements. Thus, update modes do not allow a correct abstract reasoning on dynamics of biological systems, as they may lead to reject valid BN models.This technical report lists the main definitions and properties of the most permissive semantics of BNs introduced in http://dx.doi.org/10.1101/2020.03.22.998377. This semantics meets with a correct abstraction of any multivalued refinements, with any update mode. It subsumes all the usual updating modes, while enabling new behaviors achievable by more concrete models. Moreover, it appears that classical dynamical analyzes of reachability and attractors have a simpler computational complexity:- reachability can be assessed in a polynomial number of iterations. The computation of iterations is in NP in the very general case, and is linear when local functions are monotonic, or with some usual representations of functions of BNs (binary decision diagrams, Petri nets, automata networks, etc.). Thus, reachability is in P with locally-monotonic BNs, and P$^{ ext{NP}}$ otherwise (instead of being PSPACE-complete with update modes);- deciding wherever a configuration belongs to an attractor is in coNP with locally-monotonic BNs, and coNP$^{ ext{coNP}}$ otherwise (instead of PSPACE-complete with update modes).Furthermore, we demonstrate that the semantics completely captures any behavior achievable with any multilevel or ODE refinement of the BN; and the semantics is minimal with respect to this model refinement criteria: to any most permissive trajectory, there exists a multilevel refinement of the BN which can reproduce it.In brief, the most permissive semantics of BNs enables a correct abstract reasoning on dynamics of BNs, with a greater tractability than previously introduced update modes.

연구 동기 및 목표

• 표준 업데이트 모드(예: 동기화, 이방향)의 한계를 해결하기 위해, 다가치 또는 ODE 정밀화에서 유도되는 행동을 포괄하지 못하는 문제를 해결한다.
• 모든 표준 업데이트 모드를 포함하면서도, 정밀화된 모델에서 유도되는 새로운 더 현실적인 동역학을 가능하게 하는 의미론을 개발한다.
• 모델 정밀화에 대해 최소성 조건을 보장하여, 의미론이 허용하는 모든 궤적은 어떤 다수준 정밀화로도 재현될 수 있도록 한다.
• 기존의 업데이트 모드에 비해 핵심 동역학 분석—도달 가능성과 액트로이드 탐지—의 계산 복잡도를 낮춘다.
• 생물학적 네트워크 동역학에 대해 정확하고 계산이 용이한 추상적 추론을 가능하게 하는 형식적 프레임워크를 제공한다.

제안 방법

• 성분 상태의 동적 불확실성을 표현하기 위해 4가지 값의 상태 공간(0, 1, ↗, ↘)을 도입하여, 모든 가능한 이진 해석에 대한 초과 근사치를 가능하게 한다.
• 모든 가능한 이진 해석 중 하나라도 국소 함수에 의해 1을 도출하면 성분이 ↗으로 전이될 수 있도록 가장 관용적인 전이 관계를 정의한다. 마찬가지로, 어떤 해석이라도 0를 도출하면 ↘로 전이될 수 있도록 한다.
• 상태 공간 내의 초입방체(hypercubes, *를 와일드카드로 사용)를 사용하여, 동역학에 대해 닫혀 있는 구성 집합을 표현한다.
• BN 함수에 대해 구성이 포함된 최소 초입방체의 폐쇄를 통해 도달 가능성의 특성화를 수행한다.
• 액트로이드를 동역학에 대해 닫혀 있는 최소 초입방체로 정의함으로써, 상호 간에 도달 가능한 모든 구성이 포함되도록 보장한다.
• 초입방체의 구조와 국소 함수의 단조성 성질을 활용하여 도달 가능성과 액트로이드 탐지의 복잡도를 감소시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다각도 또는 ODE 정밀화를 통해 달성 가능한 모든 행동을 포괄할 수 있는 부울 네트워크에 대한 의미론을 정의할 수 있는가?
• RQ2 이러한 의미론은 기존의 표준 업데이트 모드에 비해 도달 가능성과 액트로이드 분석의 계산 분석을 더 용이하게 할 수 있는가?
• RQ3 모든 궤적이 어떤 구체적 정밀화로도 재현될 수 있도록, 의미론이 정밀화 기준에 대해 최소성 조건을 만족하는가?
• RQ4 기존의 업데이트 모드에 비해 이 의미론 하에서 도달 가능성과 액트로이드 탐지의 계산 복잡도는 어떻게 변화하는가?
• RQ5 가장 관용적인 의미론에서 액트로이드는 네트워크 함수에 대해 닫혀 있는 최소 초입방체로 특성화될 수 있는가?

주요 결과

• 국소적으로 단조인 BN의 경우 가장 관용적인 의미론 하에서 도달 가능성은 다항 시간 내에 계산 가능하며, 일반적인 경우 P^NP에 속한다. 이는 기존의 업데이트 모드가 PSPACE-완전성임을 감안할 때 상당한 향상이다.
• 구성(configuration)이 액트로이드에 속하는지 여부를 판단하는 것은 국소적으로 단조인 BN의 경우 coNP에 속하고, 일반적인 경우 coNP^coNP에 속한다. 이 역시 기존의 접근 방식이 PSPACE-완전성임을 감안할 때 상당한 감소이다.
• 이 의미론은 BN의 어떤 다수준 또는 ODE 정밀화를 통해 달성 가능한 모든 행동을 완전히 포괄하여, 유효한 동역학이 하나도 누락되지 않도록 보장한다.
• 가장 관용적인 의미론 내의 모든 궤적에 대해, 그 궤적을 재현할 수 있는 BN의 다수준 정밀화가 존재한다. 이는 정밀화 기준에 대해 최소성 조건을 만족함을 증명한다.
• 가장 관용적인 의미론에서의 액트로이드는 정확히 BN 함수에 대해 닫혀 있는 최소 초입방체와 일치하며, 깔끔한 기하학적 특성화를 제공한다.
• 이 의미론은 동기화, 이방향, 일반화된 이방향 업데이트 모드를 모두 포함하면서도, 추가로 더 현실적인 동역학을 가능하게 한다.