[논문 리뷰] Multi-bit information storage by multisite phosphorylation

Matthew Thomson, Jeremy Gunawardena|ArXiv.org|2007. 06. 26.

DNA and Biological Computing참고 문헌 53인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 다중위치 인산화 시스템이 다중안정성을 통해 다중비트 정보를 저장할 수 있음을 보여주며, n개의 인산화 부위에 대해 최대 ⌊(n+2)/2⌋개의 서로 다른 안정 상태를 가질 수 있다. 비피드백이 명시적으로 포함되지 않은 분포형, 순차적 인산화-탈인산화 사이클을 분석함으로써, 특히 기질이 과잉이고 촉매 효율이 낮고 높음을 번갈아가며 변할 경우 생리학적 조건에서 다중안정성이 지배적이 되어 최소 log₂⌊(n+2)/2⌋비트의 정보 저장 용량을 가지게 된다.

ABSTRACT

Cells store information in DNA and in stable programs of gene expression, which thereby implement forms of long-term cellular memory. Cells must also possess short-term forms of information storage, implemented post-translationally, to transduce and interpret external signals. CaMKII, for instance, is thought to implement a one-bit (bistable) short-term memory required for learning at post-synaptic densities. Here we show by mathematical analysis that multisite protein phosphorylation, which is ubiquitous in all eukaryotic signalling pathways, exhibits multistability for which the maximal number of steady states increases with the number of sites. If there are n sites, the maximal information storage capacity is at least log_2 (n+2)/2 bits when n is even and log_2 (n+1)/2 bits when n is odd. Furthermore, when substrate is in excess, enzyme saturation together with an alternating low/high pattern in the site-specific relative catalytic efficiencies, enriches for multistability. That is, within physiologically plausible ranges for parameters, multistability becomes more likely than monostability. We discuss the experimental challenges in pursuing these predictions and in determining the biological role of short-term information storage.

연구 동기 및 목표

• 다중위치 인산화 시스템이 명시적인 피드백 루프 없이 다중비트 정보 저장을 지원할 수 있는지 조사하기.
• 다중안정성이 단일안정성보다 우세해지는 조건을 규명하기.
• 다양한 매개변수 영역(예: 효소 포화, 번갈아가는 촉매 효율)이 생리학적으로 타당한 범위 내에서 다중안정성을 유도하는지 확인하기.
• 다중위치 인산화 네트워크에서 안정 상태 수를 예측하는 수학적 프레임워크 수립하기.
• 세포 신호전달 및 신경 가소성에서 번역 후 다중비트 기억의 생물학적 관련성 탐색하기.

제안 방법

• 명시적인 양성 피드백이 없는 n개의 부위에서 분포형, 순차적 인산화 및 탈인산화의 수학적 모델 개발.
• 결과로 얻어진 질량작용 속도 동역학 시스템의 안정 상태 분석을 통해 다중 안정 상태가 존재하는 조건 유도.
• 안정 상태 다항식의 양의 근의 수를 결정하기 위해 슈르름의 정리를 적용함으로써 안정 상태 수를 파악.
• 임의의 수의 안정 상태를 달성하기 위해 반복적 방법으로 속도 상수를 구성함으로써 이론적 최상한 정보 저장 용량을 증명.
• 작은 b 계산 프레임워크를 이용한 수치 시뮬레이션을 통해 분석 예측 검증 및 동역학적 행동 탐색.
• 매개변수 공간 탐색을 통해 기질 과잉, 효소 포화, 번갈아가는 부위 특이적 촉매 효율성 등 다중안정성에 유리한 조건 규명.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다중위치 인산화 시스템은 다중안정성을 나타내어 한 비트 이상의 정보를 저장할 수 있는가?
• RQ2 다중안정성이 발생하기 위한 최소 생화학적 조건(예: 효소 포화, 촉매 효율 패턴)은 무엇인가?
• RQ3 인산화 부위의 수가 최대 안정 상태 수와 따라서 정보 저장 용량에 어떻게 영향을 주는가?
• RQ4 생물학적으로 타당한 매개변수 값 범위에서 다중안정성이 단일안정성보다 더 가능성 있는가?
• RQ5 키나제 또는 인산화효소 활동 조절을 통해 시스템이 서로 다른 안정 상태 간 전환 가능성이 있는가, 이는 프로그래머블 메모리 구현 가능할까?

주요 결과

• n개의 부위를 가진 다중위치 인산화 시스템에서 최대 안정 상태 수는 최소 ⌊(n+2)/2⌋개이며, 이는 이론적 정보 저장 용량이 최소 log₂⌊(n+2)/2⌋비트임을 의미한다.
• 기질이 과잉일 경우, 효소가 포화되어 있고, 부위 특이적 촉매 효율이 낮고 높음을 번갈아가며 변할 경우, 생리학적 매개변수 범위 내에서 다중안정성이 단일안정성보다 더 발생할 가능성이 높아진다.
• 키나제 또는 인산화효소 활동 조절을 통해 시스템은 서로 다른 안정 상태 간 전환 가능하며, 이는 저장된 정보의 동적 제어를 가능하게 한다.
• 수학적 분석을 통해 명시적인 피드백 루프 없이도 다중안정성이 가능하다는 것을 입증하였으며, 이는 순수하게 분포형 및 순차적 수정 동역학에 기반한다.
• 다중안정성 조건는 매우 복잡하여 큰 n에 대해 분석적으로 계산하기 어려우며, 이는 슈르름의 정리 조건의 복잡성 증가로 나타난다.
• 수치 시뮬레이션은 시스템이 다수의 안정 상태를 달성하고 전환형 반응(All-or-none response)을 보임을 확인하였으며, 이는 다중비트 메모리 메커니즘과 일치한다.