[논문 리뷰] Multi-modality in gene regulatory networks with slow gene binding

M. Ali Al-Radhawi, Domitilla Del Vecchio외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 05. 05.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 전사 인자 결합 속도가 느린 유전자 조절 네트워크에서 정적 분포를 분석적으로 특성화하기 위해 특이 섭동 프레임워크를 개발한다. 이 분포들은 포isson 분포의 혼합형태로 나타나며, 이는 확률적 요동이 다중 모드성과 비유전적 이질성을 유도함을 보여준다. 이러한 현상들은 결정론적 모델에서는 관찰되지 않으며, 특히 느린 프로모터 동역학 조건에서 두드러진다. 이는 전사 폭발과 토글 스위치, 전분화 네트워크에서의 표현형 다양성에 대한 엄밀한 이론적 설명을 제공한다.

ABSTRACT

The choice between deterministic and stochastic modeling can lead to dramatically different theoretical conclusions regarding the steady state behavior of a gene regulatory network (GRN). This is particularly interesting when low-molecular counts and slow TF-gene binding/unbinding lead to the emergence of new phenotypes in the stochastic model that are not reflected in the corresponding deterministic model. This work uncovers a mechanism that underlies this emergence of multiple modes under slow slow promoter kinetics, and studies it theoretically. Mathematical tools from singular perturbation theory are employed in order to analytically characterize stationary distributions of Chemical Master Equations for GRN's, in the limit of slow switching, as a mixture of Poisson distributions This approach, which may be interpreted as a finite-dimensional reduction of a countable Markov chain, offers a rigorous framework to explain phenomena such as non-genetic population heterogeneity and transcriptional bursting. As illustrations, the theory is used in order to tease out the role of cooperative binding in stochastic models in comparison to deterministic models, and applications are given to various model systems, including isolated or populations of toggle switches and a trans-differentiation network.

연구 동기 및 목표

• 낮은 분자 수와 느린 전사 인자(TF)-유전자 결합이 발생할 때, 결정론적 모델과 확률적 모델 간의 정적 행동 차이를 해소하기 위해.
• 결정론적 모델이 포착하지 못하는, 느린 프로모터 동역학 조건에서의 다중 모드 정적 분포의 기원을 설명하기 위해.
• 프로모터 상태 전환 속도가 느린 극한 조건에서 화학적 마스터 방정식(CME)의 정적 분포를 특성화하기 위한 엄밀한 분석 방법을 개발하기 위해.
• 공동 결합이 확률적 프레임워크에서 비유전적 인구 이질성과 전사 폭발을 어떻게 유도하는지, 결정론적 모델과의 차이를 명확히 하기 위해.
• 이 이론적 프레임워크를 고립된 토글 스위치와 인구 수준의 토글 스위치, 전분화 네트워크 등 실제 생물학적 시스템에 적용하기 위해.

제안 방법

• 느린 TF-유전자 결합 동역학을 갖는 유전자 조절 네트워크의 화학적 마스터 방정식(CME)을 분석하기 위해 특이 섭동 이론을 적용한다.
• 프로모터 상태 전이의 빠른 및 느린 시간스케일을 분리하여, 기저가 되는 가чет수 마코프 체인의 유한 차원 축소를 도출한다.
• 전체 CME의 정적 분포를 각각 다른 느린 프로모터 상태에 대응하는 포아송 분포의 혼합형태로 근사한다.
• 이 분해를 통해 느린 전환 극한 조건에서 시스템의 다중 모드 행동을 분석적으로 특성화한다.
• 이 프레임워크를 활용해 공통 결합 효과를 연구하고, 토글 스위치 및 전분화 네트워크와 같은 시스템을 모델링한다.
• 기존의 확률적 현상(예: 전사 폭발)과의 비교 및 이론적 일관성 검증을 통해 분석 결과의 타당성을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 느린 TF-유전자 결합 동역학은 결정론적 모델이 단일 정적 상태를 예측함에도 불구하고, 유전자 조절 네트워크의 정적 분포에서 다중 모드성을 어떻게 유도하는가?
• RQ2 확률적 요동이 유전자 조절 네트워크에서 비유전적 인구 이질성을 생성하는 수학적 메커니즘은 무엇이며, 결정론적 예측와는 어떻게 다를까?
• RQ3 공동 결합은 확률적 유전자 조절 네트워크에서 정적 분포에 어떤 영향을 미치며, 결정론적 모델과의 차이는 무엇인가?
• RQ4 느린 프로모터 전환 조건에서, 화학적 마스터 방정식의 정적 분포를 유한 차원 축소를 통해 어떻게 분석적으로 근사할 수 있는가?
• RQ5 이 프레임워크는 토글 스위치와 전분화 네트워크에서의 전사 폭발과 표현형 다양성을 어느 정도 설명할 수 있는가?

주요 결과

• 느린 프로모터 동역학 조건에서 유전자 조절 네트워크의 정적 분포가 각기 다른 프로모터 상태에 대응하는 포아송 분포의 혼합형태임을 분석적으로 입증하였다.
• 이 혼합 구조는 확률적 모델에서 다중 모드성이 나타나는 이유를 설명하며, 이는 해당 결정론적 모델에서는 관찰되지 않는 현상이다.
• 이 프레임워크는 피드백이나 공동 결합이 없더라도, 느린 전환 동역학이 비유전적 인구 이질성을 유도할 수 있음을 엄밀히 입증한다.
• 이 방법은 느린 프로모터 전이가 전사 폭발을 유도하는 원리로서 성공적으로 이를 포괄하며, 널리 관찰되는 이 현상에 대한 이론적 근거를 제공한다.
• 이론적으로 공동 결합은 확률적 모델에서 다중 모드성을 강화하지만, 결정론적 모델에서는 그 영향이 덜 두드러진다. 이는 모델 예측의 핵심적 차이점을 드러낸다.
• 토글 스위치 및 전분화 네트워크와 같은 모델 시스템에 적용하여, 이 방법이 복잡한 다안정성 및 폭발적 행동을 정확히 설명할 수 있음을 검증하였다.