[논문 리뷰] Multi-Objective Molecule Generation using Interpretable Substructures

Wengong Jin, Regina Barzilay외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 02. 08.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 43인용 수 86

한 줄 요약

논문은 해석 가능한 부분구조로 분자를 구성하고 강화학습을 통해 다중 특성을 최적화하는 다목적 분자 설계를 위한 근거-기반 그래프 생성 모델인 RationaleRL을 제안하며, 여러 작업에서 최첨단 성과를 달성한다.

ABSTRACT

Drug discovery aims to find novel compounds with specified chemical property profiles. In terms of generative modeling, the goal is to learn to sample molecules in the intersection of multiple property constraints. This task becomes increasingly challenging when there are many property constraints. We propose to offset this complexity by composing molecules from a vocabulary of substructures that we call molecular rationales. These rationales are identified from molecules as substructures that are likely responsible for each property of interest. We then learn to expand rationales into a full molecule using graph generative models. Our final generative model composes molecules as mixtures of multiple rationale completions, and this mixture is fine-tuned to preserve the properties of interest. We evaluate our model on various drug design tasks and demonstrate significant improvements over state-of-the-art baselines in terms of accuracy, diversity, and novelty of generated compounds.

연구 동기 및 목표

• 다중 특성 제약을 동시에 충족하는 분자 설계의 challenges를 다루는 것.
• 특정 특성에 영향을 주는 작고 속성 주도적인 부분구조(합리화, rationales)를 식별하는 것.
• 합리화를 확장하고 혼합물을 미세 조정하여 대상 특성을 보존하며 전체 분자를 구성하는 것.
• 사용자 및 도메인 전문가에게 합리화 어휘를 노출하여 해석 가능한 분자 생성을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• Monte Carlo Tree Search를 사용하여 양성 분자에서 단일 특성 합리화를 추출하고 예측 특성 점수가 높고 크기가 작으면서 연결된 부분그래프를 찾는다.
• 단일 특성 합리화를 최대 공통 부분구조(MCS) 및 중첩을 통해 다중 특성 합리화로 병합하여 여러 제약 조건을 만족시킨다.
• S가 G에 포함되도록 하면서 주어진 합리화 S를 전체 분자 G로 확장하는 변분 오토인코더로서 그래프 완성 모델 P(G|S)를 학습한다.
• 양성 분자를 얻을 가능성이 높은 합리화를 선호하도록 합리화 분포 P(S)를 학습하고 탐색을 촉진하기 위한 엔트로피 정규화를 적용한다.
• 실제 확장을 학습하기 위해 ChEMBL 유래 데이터로 그래프 생성기를 사전 학습한 뒤, 특성 예측기를 보상으로 사용하는 정책 그래디언트를 사용해 미세조정한다.
• 분포 유사성과 합리화의 충실도를 평가하기 위해 Frechet ChemNet Distance (FCD)와 독성 관련 합리화 평가를 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 합리화(rationales)로 해석 가능한 부분구조로 분자를 분해하여 다중 특성 분자 설계를 어떻게 달성할 수 있는가?
• RQ2 합리화-조건부 그래프 생성기가 다중 특성 제약을 만족하는 현실적인 분자로 합리화를 확장할 수 있는가?
• RQ3 합리화 분포 P(S)를 학습하는 것이 무에서 시작하는 생성보다 다중 특성 최적화를 개선하는가?
• RQ4 합리화가 화학적으로 의미 있는 부분구조에 해당하며 독성 관련 설명에 도움을 줄 수 있는가?
• RQ5 다양한 다중 특성 제약 설정에서 RationaleRL은 최첨단 기준선과 비교하여 어떤 차이를 보이는가?

주요 결과

Method	GSK3β_Success	GSK3β_Novelty	GSK3β_Diversity	JNK3_Success	JNK3_Novelty	JNK3_Diversity	GSK3β+JNK3_Success	GSK3β+JNK3_Novelty	GSK3β+JNK3_Diversity
JT-VAE	32.2%	11.8%	0.901	23.5%	2.9%	0.882	3.3%	7.9%	0.883
GCPN	42.4%	11.6%	0.904	32.3%	4.4%	0.884	3.5%	8.0%	0.874
GVAE-RL	33.2%	76.4%	0.874	57.7%	62.6%	0.832	40.7%	80.3%	0.783
REINVENT	99.3%	61.0%	0.733	98.5%	31.6%	0.729	97.4%	39.7%	0.595
RationaleRL	100%	53.4%	0.888	100%	46.2%	0.862	100%	97.3%	0.824

• RationaleRL은 성공, 신규성, 다양성 측면에서 단일, 이중 및 네 가지 특성 제약 작업에서 최첨단 성능을 달성한다.
• 이중 제약에서 RationaleRL은 100%의 성공률과 높은 신규성(100%) 및 강한 다양성(0.824)을 달성한다.
• 네 가지 특성 제약에서 RationaleRL은 기준선보다 크게 우수한 성능(예: 74.8% vs 47.9% 성공, 0.701 vs 0.621 다양성)을 보인다.
• 삭제 연구에서 합리화가 무작위 생성(GVAE-RL 기준선)보다 뚜렷한 이점을 제공하는 것으로 나타났다.
• MCTS를 통해 추출된 합리화는 알려진 양성의 화학 공간을 다루고, 생성된 이중 저해제는 실제 양성에 분포상 더 가까워진(FCD가 REINVENT보다 낮음)다.
• 독성 관련 평가에 대한 합리화 정확도는 의미 있고 충실한 합리화를 나타내며, 부분 일치 및 완전 일치 지표가 제안된 접근 방식을 선호한다.