[논문 리뷰] Multi-Phase Cross-modal Learning for Noninvasive Gene Mutation Prediction in Hepatocellular Carcinoma

Jiapan Gu, Ziyuan Zhao외 11명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 08.

Radiomics and Machine Learning in Medical Imaging참고 문헌 16인용 수 15

한 줄 요약

이 논문은 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)에서 비침습적 유전자 돌연변이를 예측하기 위해 다단계 3D CT 영상과 방사선의사가 주석 처리한 생물학적 마커를 융합하는 다단계 교차모달 딥러닝 프레임워크를 제안한다. 이 방법은 특징 집합 및 보조 생물학적 마커 임bedding을 포함한 다중스트림 3D ResNet-18 아키텍처를 사용하여 APOB, COL11A1, ATRX 유전자에서 평균 76.7%의 정확도를 달성하였으며, 단일단계 기준 모델 대비 향상된 성능을 보이며 영상유전체학에서 다중모달 융합의 가치를 입증한다.

ABSTRACT

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of primary liver cancer and the fourth most common cause of cancer-related death worldwide. Understanding the underlying gene mutations in HCC provides great prognostic value for treatment planning and targeted therapy. Radiogenomics has revealed an association between non-invasive imaging features and molecular genomics. However, imaging feature identification is laborious and error-prone. In this paper, we propose an end-to-end deep learning framework for mutation prediction in APOB, COL11A1 and ATRX genes using multiphasic CT scans. Considering intra-tumour heterogeneity (ITH) in HCC, multi-region sampling technology is implemented to generate the dataset for experiments. Experimental results demonstrate the effectiveness of the proposed model.

연구 동기 및 목표

• 모든 종양 영역의 이질성(Intra-tumour heterogeneity, ITH) 문제를 해결하기 위해 다중영역 샘플링을 통해 대표적인 종양 영역 데이터를 확보하고자 한다.
• 다단계 CT 영상과 방사선의사가 주석 처리한 생물학적 마커를 융합하여 HCC에서 비침습적 유전자 돌연변이 예측 성능을 향상시키고자 한다.
• 다단계 교차모달 특징을 융합하는 엔드 투 엔드 딥러닝 프레임워크를 개발하여 예측 성능을 향상시키고자 한다.
• 실제 다기관 HCC 데이터셋을 활용하여 모델의 임상적 관련성을 검증하고, 진단 및 예측 옹크로지(예방의학) 적용에 기여하고자 한다.

제안 방법

• 네 가지 CT 단계(NC, ART, PV, DL) 각각을 별도로 처리하는 다중스트림 3D ResNet-18 네트워크가 공간적 및 시간적 특징을 추출한다.
• 모든 네 단계의 특징이 결합되어 상호단계 특징 집합 및 정제를 위한 샤로우 CNN 블록을 통과한다.
• 방사선의사가 주석 처리한 생물학적 마커(예: 종양 내 혈관 존재 여부)는 이진 벡터로 인코딩되고, 128개 유닛을 가진 완전 연결층을 통해 임베딩된다.
• 임bed된 생물학적 마커 특징은 최종 분류를 위해 집합된 영상 특징과 결합되며, 이때 이진 교차 엔트로피 손실을 사용한다.
• 종양 이질성으로 인한 잘못된 레이블링을 줄이기 위해 다중영역 샘플링에서의 섹터 수준 레이블을 사용하여 모델을 훈련시킨다.
• 모델의 안정성과 일반화 능력을 평가하기 위해 환자별로 한 명을 제외한 교차검증(leave-one-out cross-validation)을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단일단계 모델 대비 다단계 교차모달 딥러닝 프레임워크가 HCC에서 유전자 돌연변이 예측 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 방사선의사가 주석 처리한 생물학적 마커를 다단계 CT 영상에서 추출한 딥 레이어 특징과 융합할 경우 돌연변이 예측에 얼마나 효과적인가?
• RQ3 다중영역 샘플링이 종양 이질성의 영향을 모델 훈련 및 성능에 얼마나 줄일 수 있는가?
• RQ4 HCC에서 영상 생물학적 마커와 특정 유전자 돌연변이 간에 어떤 상관관계가 존재하는가? 이러한 상관관계는 향후 예측 모델링에 어떻게 기여할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 모델은 APOB, COL11A1, ATRX 유전자 돌연변이 예측에서 평균 76.7%의 정확도를 달성하였으며, 모든 단일단계 기준 모델보다 뛰어난 성능을 보였다.
• 생물학적 마커를 포함하지 않은 모델도 77.3%의 정확도를 기록하여, 다단계 특징 융합 자체가 성능 향상에 상당한 기여를 한다는 것을 시사한다.
• 생물학적 마커의 포함으로 COL11A1의 정확도가 67.7%에서 71.7%로, ATRX의 정확도가 73.4%에서 76.5%로 향상되어, 마커의 예측가치를 입증하였다.
• 상관관계 맵 분석을 통해 생물학적 마커와 유전자 돌연변이 간에 유의미한 이변량 상관관계가 확인되었으며, 일부 돌연변이는 함께 군집되어 있어 공통된 생물학적 패턴을 시사하였다.
• 상관관계 맵의 계층적 클러스터링 분석을 통해 일부 유전자 돌연변이는 공통 조절되며, 향후 그래프 신경망 모델링에 적합함을 시사하였다.
• 환자별로 한 명을 제외한 교차검증 결과, 환자 기반 평가에서 일관된 성능을 보여 모델의 안정성을 확인하였다.