[논문 리뷰] Multi-sample Estimation of Bacterial Composition Matrix in Metagenomics Data

Yuanpei Cao, Anru R. Zhang외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 06. 07.

Bayesian Methods and Mixture Models참고 문헌 45인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 메타게놈 분석에서 다수의 샘플에 걸쳐 낮은 질서 구조를 활용함으로써 박테리아 조성 행렬 추정을 향상시키기 위해 핵노름 정규화 최대우도 추정기(정규화된 최대우도 추정기)를 제안한다. 희박한 카운트 데이터를 포아송-다항분포로 모델링하고 프록시멀 그래디언트 최적화를 사용함으로써, 희박한 희귀 분류군으로 인한 편향을 감소시켜 칼리브-라이블러 발산과 프로베니우스 노름에서 최소최대 최적 오차 경계를 달성한다.

ABSTRACT

Metagenomics sequencing is routinely applied to quantify bacterial abundances in microbiome studies, where the bacterial composition is estimated based on the sequencing read counts. Due to limited sequencing depth and DNA dropouts, many rare bacterial taxa might not be captured in the final sequencing reads, which results in many zero counts. Naive composition estimation using count normalization leads to many zero proportions, which tend to result in inaccurate estimates of bacterial abundance and diversity. This paper takes a multi-sample approach to the estimation of bacterial abundances in order to borrow information across samples and across species. Empirical results from real data sets suggest that the composition matrix over multiple samples is approximately low rank, which motivates a regularized maximum likelihood estimation with a nuclear norm penalty. An efficient optimization algorithm using the generalized accelerated proximal gradient and Euclidean projection onto simplex space is developed. The theoretical upper bounds and the minimax lower bounds of the estimation errors, measured by the Kullback-Leibler divergence and the Frobenius norm, are established. Simulation studies demonstrate that the proposed estimator outperforms the naive estimators. The method is applied to an analysis of a human gut microbiome dataset.

연구 동기 및 목표

• 제한된 시퀀싱 심도와 DNA 손실로 인해 발생하는 희박하고 제로가 많은 메타게놈 카운트 데이터의 과제를 해결한다.
• 다양성 추정과 후속 분석 문제를 유발하는 단순 정규화 방식에 의한 정확도 저하 문제를 해결한다.
• 진짜 조성 행렬의 약간 낮은 질서 구조를 이용해 다수 샘플의 정보를 활용하여 추정을 향상시킨다.
• 포아송-다항분포 모델 하에서 추정 오차에 대한 이론적 보장을 갖춘 정규화된 최대우도 프레임워크를 개발한다.
• 추정 오차에 대한 최소최대 하한과 상한을 설정하여 제안된 추정기의 최적성(optimality)을 입증한다.

제안 방법

• 각 샘플의 총 리드 수가 포아송분포를 따르고, 분류군 카운트가 다항분포를 따르는 포아송-다항분포 모델을 사용하여 문제를 수립한다.
• 조성 행렬에 낮은 질서 구조를 강제하기 위해 핵노름 정규화 최대우도 추정기를 제안한다.
• 단순체 위에 유클리드 사영을 수행하는 일반화된 가속화된 프록시멀 그래디언트 알고리즘을 사용하여 최적화 문제를 해결한다.
• 칼리브-라이블러 발산과 프로베니우스 노름 기반 추정 오차를 제어하기 위해 제약 집합 D(T)를 사용한다.
• 추정 오차의 농도 부등식을 유도하기 위해 대칭화 및 압축 기법을 적용한다.
• empirical process 이론을 사용하여 이론적 경계를 유도하며, 이는 추정 오차 상한과 최소최대 하한을 포함한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 희박한 메타게놈 데이터에서 다수 샘플의 정보를 효과적으로 활용하여 박테리아 조성 추정을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 다수 샘플에 걸친 진짜 조성 행렬은 낮은 질서 구조를 보이며, 핵노름 정규화의 정당성을 갖는가?
• RQ3 제안된 정규화된 추정기와 단순 정규화 방식 간의 추정 정확도 및 다양성 추정에서의 성능 차이는 어떠한가?
• RQ4 칼리브-라이블러 발산과 프로베니우스 노름 기반으로 제안된 추정기의 이론적 오차 경계(상한 및 최소최대 하한)는 무엇인가?
• RQ5 제안된 방법은 포아송-다항분포 모델 하에서 최소최대 최적인가?

주요 결과

• 제안된 추정기는 포아송-다항분포 모델 하에서 칼리브-라이블러 발산과 프로베니우스 노름 모두에서 최소최대 최적 수렴 속도를 달성한다.
• 이론적 분석 결과, 높은 확률로 추정 오차가 유한하게 제한되며, 상한 경계가 최소최대 하한 경계와 로그 인자 외에는 일치함을 보여준다.
• 시뮬레이션 연구 결과, 제안된 방법이 희귀 분류군과 전체 조성 추정에서 단순 정규화 방식보다 유의미하게 뛰어난 성능을 보였다.
• 인간 장내 미생물군집 데이터에 대한 실증 분석을 통해 조성 행렬의 낮은 질서 구조가 확인되었으며, 방법의 실용적 유용성이 검증되었다.
• 낮은 표본 수와 DNA 손실로 인한 제로 값에 의한 편향을 효과적으로 줄여 후속 다양성 추정을 향상시켰다.
• 최소한의 가정 하에 이론적 경계를 도출하였으며, 표본 수 N, 분류군 수 p, 진짜 조성 행렬의 질서 r에 대한 명시적 의존성을 포함한다.