[논문 리뷰] Multilevel mixed effects parametric survival analysis

Michael J. Crowther|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 01.

Statistical Methods and Inference인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 다수준 혼합효과 파rametric 생존 분석을 위한 'stmixed' 명령어를 소개한다. 이 명령어는 비례위험 모형과 가속수명모형을 사용하여 군집화된 생존 데이터를 모델링할 수 있도록 한다. 지수분포, Weibull 분포, Gompertz 분포, Royston-Parmar 분포, log-logistic 분포, log-normal 분포, 일반화된 감마 분포를 지원하며, 최대우도 추정과 적응형/비적응형 Gauss-Hermite 적분을 통해 추정이 가능하여 다센터 임상 시험 및 계층적 생존 데이터 분석에 매우 융통성 있는 도구를 제공한다.

ABSTRACT

Multilevel mixed-effects survival models are used in the analysis of clustered survival data, such as repeated events, multicenter clinical trials, or individual patient data meta-analyses, to investigate heterogeneity in baseline risk and treatment effects. I present the stmixed command for the parametric analysis of clustered survival data with two levels. Mixed-effects parametric survival models available include the exponential, Weibull and Gompertz proportional-hazards models, the Royston–Parmar flexible-parametric model, and the log–logistic, log–normal, and generalized gamma-accelerated failure-time models. Estimation is conducted using maximum likelihood, with both adaptive and nonadaptive Gauss–Hermite quadrature available. I will illustrate the command through simulation and application to clinical datasets.

연구 동기 및 목표

• 다센터 임상 시험 또는 반복 사건과 같은 계층적 구조를 가진 군집화된 생존 데이터를 분석할 수 있는 융통성 있는 통계적 방법을 개발하는 것.
• 기본 위험도와 치료 효과의 이질성을 포착하기 위해 다수준에서 랜덤 효과를 포함한 파arametric 생존 모형을 확장하는 것.
• 정확도를 향상시키기 위해 적응형 및 비적응형 Gauss-Hermite 적분을 모두 사용하는 최대우도 추정을 구현하는 것.
• 실제 연구자들이 다양한 파arametric 생존 모형에 랜덤 효과를 적합시킬 수 있도록 Stata에서 사용자 친화적인 명령어(stmixed)를 제공하는 것.
• 시뮬레이션과 실제 임상 데이터 적용 사례를 통해 방법의 실용성을 입증하는 것.

제안 방법

• stmixed 명령어는 두 수준의 군집화를 포함한 다수준 혼합효과 파arametric 생존 모형을 구현한다.
• 지수분포, Weibull 분포, Gompertz 분포, Royston-Parmar 분포, log-logistic 분포, log-normal 분포, 일반화된 감마 분포를 포함한 다양한 파arametric 모형을 지원한다.
• 비관측된 이질성을 반영하기 위해 랜덤 효과를 기본 위험도 또는 선형 예측자에 통합한다.
• Gauss-Hermite 적분을 사용한 최대우도 추정을 통해 추정을 수행하며, 적응형 및 비적응형 통합 방법을 모두 제공한다.
• 통합된 혼합효과 구조 내에서 비례위험 모형과 가속수명모형 프레임워크를 모두 허용한다.
• 특히 의료 및 보건 서비스 연구 분야에서 실용적으로 적용할 수 있도록 통계 소프트웨어, 특히 Stata에서 사용하기 위해 설계되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다수준 혼합효과 파arametric 생존 모형은 표준 생존 모형에 비해 군집화된 생존 데이터 분석에 어떻게 향상되는가?
• RQ2 다양한 데이터 구조와 분포 하에서 stmixed 명령어의 랜덤 효과 및 고정효과 추정 성능은 어떠한가?
• RQ3 정확도와 계산 효율성 측면에서 적응형과 비적응형 Gauss-Hermite 적분은 어떻게 비교되는가?
• RQ4 stmixed 명령어는 Royston-Parmar와 같은 영리한 모형과 가속수명모형을 포함한 다양한 파arametric 생존 모형을 얼마나 잘 처리할 수 있는가?
• RQ5 랜덤 효과의 포함 여부가 다센터 임상 시험 데이터에서 기본 위험도와 치료 효과 추정에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• stmixed 명령어는 Royston-Parmar 및 일반화된 감마와 같은 영리한 모형을 포함해 다양한 분포에 걸쳐 다수준 혼합효과 파arametric 생존 모형을 성공적으로 구현하였다.
• 특히 복잡하거나 소표본 설정에서 비적응형 적분에 비해 적응형 Gauss-Hermite 적분이 분산 구성 요소를 더 정확하게 추정한다.
• 다른 임상 센터나 개인 내 반복 사건과 같은 군집 간 기본 위험도와 치료 효과의 이질성을 효과적으로 포착한다.
• 시뮬레이션 결과는 다양한 생존 분포와 랜덤 효과 구조에서 안정적인 수렴과 정확한 모수 복원을 보였다.
• 임상 데이터에 대한 적용 결과는 다센터 임상 시험 및 환자 수준 데이터 메타분석과 같은 실제 연구 환경에서 본 방법의 실용적 유용성을 확인하였다.
• 단일 명령어 내에서 다양한 파arametric 모형을 통합함으로써 군집화된 데이터의 생존 분석에서 융통성과 재현 가능성이 향상되었다.