[논문 리뷰] Multiple competition-based FDR control for peptide detection

Kristen Emery, Syamand Hasam외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 07. 02.

Advanced Proteomics Techniques and Applications참고 문헌 45인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 펩타이드 검출을 위한 타겟-디코이 경쟁 기반의 FDR 제어 프레임워크를 제안하며, 각 타겟에 대해 다수의 독립적 디코이 스코어를 사용하여 통계적 검정력을 향상시킵니다. 단일 디코이 타겟-디코이 경쟁을 다수의 디코이에 걸친 통합 경쟁으로 대체함으로써, 유한 표본에서 엄격한 FDR 제어를 유지하면서도 저 FDR 임계값에서 펩타이드 발견 수를 최대 50% 증가시킵니다.

ABSTRACT

Competition-based FDR control has been commonly used for over a decade in the computational mass spectrometry community (Elias and Gygi, 2007). Recently, the approach has gained significant popularity in other fields after Barber and Candes (2015) laid its theoretical foundation in a more general setting that included the feature selection problem. In both cases, the competition is based on a head-to-head comparison between an observed score and a corresponding decoy / knockoff. Keich and Noble (2017b) recently demonstrated some advantages of using multiple rather than a single decoy when addressing the problem of assigning peptide sequences to observed mass spectra. In this work, we consider a related problem -- detecting peptides based on a collection of mass spectra -- and we develop a new framework for competition-based FDR control using multiple null scores. Within this framework, we offer several methods, all of which are based on a novel procedure that rigorously controls the FDR in the finite sample setting. Using real data to study the peptide detection problem we show that, relative to existing single-decoy methods, our approach can increase the number of discovered peptides by up to 50% at small FDR thresholds.

연구 동기 및 목표

• 단일 디코이 타겟-디코이 경쟁(TDC)의 한계를 해결하기 위해, 펩타이드 검출에서 높은 변동성과 낮은 통계적 검정력 문제를 해결하고자 합니다.
• 각 타겟 가설에 대해 다수의 독립적 디코이 스코어를 활용하여 검출 능력을 향상시키는 새로운 FDR 제어 프레임워크를 개발하고자 합니다.
• 유한 표본 설정에서 새로운 경쟁 기반 절차를 사용하여 실제 FDR를 엄격히 제어하고자 합니다.
• 최적의 튜닝 파rameter를 데이터 기반으로 선택하는 LBM이라는 방법론을 제안하여, FDR 제어를 유지하면서도 발견 수를 극대화하고자 합니다.
• 실제 MS/MS 데이터를 바탕으로 기존 방법론(단일 디코이 TDC 및 평균 타겟-디코이 경쟁(aTDC))과 비교하여 본 방법의 우월성을 입증하고자 합니다.

제안 방법

• 각 가설에 대해 다수의 귀무 스코어(디코이)를 사용하는 경쟁 기반 FDR 제어의 일반적 프레임워크를 제안하며, 각 타겟 스코어가 다수의 디코이 스코어와 직접 경쟁하도록 합니다.
• FDS, 미러, LBM의 세 가지 새로운 방법을 도입하며, 각각 다수의 디코이 스코어를 하나의 경쟁 통계량으로 조합하는 데 다른 전략을 사용합니다.
• LBM에서 레이블된 리샘플링 기법을 사용하여 최적의 튜닝 파ram터(c, λ)를 선택하며, 직접 최적화가 FDR 제어를 보장하는지 테스트함으로써 적응형 성능을 가능하게 합니다.
• 균일한 랜덤 매핑보다 성능이 뛰어난 새로운 랜덤 매핑(mirandom)을 도입하며, 시뮬레이션에서 그 우월성이 입증되었습니다.
• 독립적 또는 조건부로 교환 가능하다는 가정 하에, 유한 표본에서 강력한 FDR 제어를 보장하는 새로운 유한 표본 FDR 제어 절차를 적용합니다.
• 모의 및 실제 MS/MS 데이터를 사용하여 제안된 방법의 성능을 단일 디코이 TDC 및 aTDC와 비교 평가합니다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다수의 경쟁 기반 FDR 제어가 단일 디코이 TDC보다 펩타이드 발견 수를 크게 증가시키는가?
• RQ2 각 타겟에 대해 다수의 디코이 스코어를 사용할 때, 제안된 프레임워크가 유한 표본에서 엄격한 FDR 제어를 유지하는가?
• RQ3 제안된 방법들(FDS, 미러, LBM) 중 어느 것이 다양한 실험 조건에서 검정력과 FDR 제어의 최적의 균형을 이룹니까?
• RQ4 새로운 방법들이 평균 타겟-디코이 경쟁(aTDC)과 비교해 발견률과 변동성 측면에서 어떻게 성능을 발휘하는가?
• RQ5 LBM 방법이 데이터 기반으로 최적의 튜닝 파ram터를 효과적으로 선택하여 FDR 제어를 유지하면서도 발견 수를 극대화할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 다수의 경쟁 기반 FDR 제어 프레임워크는 실제 MS/MS 데이터에서 저 FDR 임계값에서 단일 디코이 TDC 대비 최대 50%까지 펩타이드 발견 수를 증가시킵니다.
• 레이블된 리샘플링을 통해 최적의 튜닝 파ram터를 선택하는 LBM 방법은 제안된 모든 방법 중에서 검정력과 FDR 제어의 최적의 균형을 제공합니다.
• mirandom 매핑을 사용하는 미러 방법은 균일한 랜덤 매핑보다 검정력이 뛰어나며, 경쟁 기반 FDR 제어에서 랜덤 매핑 선택의 중요성을 입증합니다.
• FDS 방법은 강력한 이론적 보장을 제공하는 결정론적 대안이지만, 실질적으로 LBM만큼 검정력이 떨어집니다.
• 모의 실험과 실제 데이터 분석 결과, 제안된 방법들은 현실적인 실험 조건에서도 유한 표본에서 FDR를 엄격히 제어하는 것으로 확인되었습니다.
• 이 프레임워크는 펩타이드 검출을 넘어서 모티프 찾기 및 차별적 유전자 발현 분석 등에도 널리 적용 가능하며, 특히 순열 수나 귀무 스코어 수가 제한된 환경에서 유용합니다.