[논문 리뷰] Multiple Sequence Alignment is not a Solved Problem

David A. Morrison|arXiv (Cornell University)|2018. 08. 23.

Genomics and Phylogenetic Studies참고 문헌 52인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 다중 서열 정렬(MSA)이 아직 해결되지 않은 계산 문제라고 주장한다. 그 이유는 MSA가 역사적으로 정의되지만 관찰할 수 없는 공통 조상의 유사성(동원성)을 추론하려는 데에 그 목적이 있는 반면, 측정 가능한 目적 함수를 최적화하려는 것이 아니기 때문이다. 저자는 MSA를 단순히 유사성 최적화에 기반한 최적화 문제로 보는 대신, 구성적, 체형적, 기능적, 발달적, 일관성 등 다양한 생물학적 기준을 통합하는 추론 문제로 재정의할 것을 제안한다.

ABSTRACT

Multiple sequence alignment is a basic procedure in molecular biology, and it is often treated as being essentially a solved computational problem. However, this is not so, and here I review the evidence for this claim, and outline the requirements for a solution. The goal of alignment is often stated to be to juxtapose nucleotides (or their derivatives, such as amino acids) that have been inherited from a common ancestral nucleotide (although other goals are also possible). Unfortunately, this is not an operational definition, because homology (in this sense) refers to unique and unobservable historical events, and so there can be no objective mathematical function to optimize. Consequently, almost all algorithms developed for multiple sequence alignment are based on optimizing some sort of compositional similarity (similarity = homology + analogy). As a result, many, if not most, practitioners either manually modify computer-produced alignments or they perform de novo manual alignment, especially in the field of phylogenetics. So, if homology is the goal, then multiple sequence alignment is not yet a solved computational problem. Several criteria have been developed by biologists to help them identify potential homologies (compositional, ontogenetic, topographical and functional similarity, plus conjunction and congruence), and these criteria can be applied to molecular data, in principle. Current computer programs do implement one (or occasionally two) of these criteria, but no program implements them all. What is needed is a program that evaluates all of the evidence for the sequence homologies, optimizes their combination, and thus produces the best hypotheses of homology. This is basically an inference problem not an optimization problem.

연구 동기 및 목표

• 분자생물학에서 다중 서열 정렬이 해결된 계산 문제로 널리 받아들여지는 것에 대한 전제를 도전한다.
• MSA의 진정한 목표인 동원성은 관찰할 수 없는 역사적 사건이므로 직접 최적화할 수 없다는 점을 부각한다.
• 현재의 MSA 알고리즘들이 구성적 유사성 최적화에 의존함으로써 동원성과 유사성(유사형)을 혼동하여 생물학적으로 신뢰할 수 없는 결과를 낳는다는 점을 주장한다.
• 단일 유사성 점수 최적화에 기반한 MSA에서, 모든 가용 생물학적 증거를 평가하는 추론 기반 프레임워크로의 전환을 주장한다.
• 다양한 기준(구성적, 체형적, 기능적, 발달적, 일관성)을 통합하여 가장 타당한 서열 동원성 가설을 도출할 수 있는 계산 방법 개발을 촉구한다.

제안 방법

• 최적화 문제로 보는 대신, 가설 검증 기반의 추론 문제로 MSA를 재정의한다.
• 동원성 추론을 위한 다섯 가지 핵심 생물학적 기준(구성적 유사성, 체형적 유사성, 기능적 유사성, 발달적 유사성, 독립적 데이터셋 간 일관성)을 식별하고 통합한다.
• 현재의 소프트웨어 중 어느 것도 이 다섯 가지 기준을 동시에 구현하지 못하고 있다는 점을 제안한다.
• 동원성이 단일 수학적 함수로 유도될 수 없으며, 역사적이고 관찰할 수 없는 사건에 의존하기 때문에 이는 불가능하다는 점을 강조한다.
• 모든 다섯 가지 기준에서의 증거를 평가하고 융합하여 가장 타당한 동원성 가설을 도출하는 계산 프레임워크를 주장한다.
• 이러한 시스템은 단일 점수를 최적화하는 것이 아니라, 다양한 생물학적 증거를 가중치를 두고 통합하는 데 초점을 맞춘다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다양한 계산 도구가 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 왜 다중 서열 정렬이 해결되지 않은 문제로 간주되는가?
• RQ2 구성적 유사성 최적화에 의존하는 현재의 MSA 알고리즘의 근본적인 한계는 무엇인가?
• RQ3 공통 조상으로서의 동원성이 관찰할 수 없는 역사적 사건이므로, 어떻게 신뢰할 수 있는 방식으로 추론할 수 있는가?
• RQ4 서열 유사성 외에 어떤 생물학적 기준을 사용해 잠재적 동원성 서열을 식별할 수 있는가?
• RQ5 단일 점수 최적화가 아니라, 다양한 기준을 통합하여 동원성을 추론하는 계산 프레임워크는 어떤 모습일 것인가?

주요 결과

• 다중 서열 정렬은 동원성이 목표이지만, 동원성은 관찰할 수 없는 역사적 사건이므로 직접 최적화할 수 없고, 따라서 해결되지 않은 문제이다.
• 현재의 MSA 알고리즘들은 구성적 유사성 최적화에 의존하며, 이는 동원성과 유사성을 혼동하여 생물학적으로 오해의 소지가 있는 결과를 낳는다.
• 많은 전문가들이 특히 계통수학 분야에서 수작업으로 정렬를 수정하거나 다시 정렬하는 것으로 볼 때, 자동화 도구의 한계를 보여준다.
• 현재 존재하는 소프트웨어 중 어느 것도 구성적, 체형적, 기능적, 발달적, 일관성 기준을 동시에 모두 구현하고 있지 않다.
• 핵심 문제는 알고리즘 복잡도가 아니라 개념적 문제이다: MSA는 최적화 문제라기보다는 다양한 생물학적 증거를 통합해야 하는 추론 문제이다.
• 모든 가용 생물학적 증거를 평가하고 융합하여 가장 타당한 동원성 가설을 도출할 수 있는 새로운 계산 프레임워크가 필요하다.