[논문 리뷰] Multiscale modeling of glioma pseudopalisades: contributions from the tumor microenvironment

Pawan Kumar, Jing Li외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 01. 01.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 57인용 수 19

한 줄 요약

이 논문은 활성 입자 운동에서 유도된 pH-자기유도성 이동을 포함하는 반응-확산-자기유도계를 유도하여 다중스케일 운동역학 모델을 제안한다. 시뮬레이션 결과, 비선형 스케일링(비방향성 조직)에서는 허위 패럴레일레이드 유사 패턴이 나타나지만, 쌍곡선 스케일링(방향성 조직)에서는 그렇지 않으며, 이는 뇌 조직이 간질세포 이동에 대해 비방향성일 수 있으며, 이러한 패턴은 터링형이 아니라 열역학적 비가역성 확산과 기피성 pH-자기유도성에 의해 발생한다는 것을 시사한다.

ABSTRACT

Gliomas are primary brain tumors with a high invasive potential and infiltrative spread. Among them, glioblastoma multiforme (GBM) exhibits microvascular hyperplasia and pronounced necrosis triggered by hypoxia. Histological samples showing garland-like hypercellular structures (so-called pseudopalisades) centered around the occlusion site of a capillary are typical for GBM and hint on poor prognosis of patient survival. We propose a multiscale modeling approach in the kinetic theory of active particles framework and deduce by an upscaling process a reaction-diffusion model with repellent pH-taxis. We prove existence of a unique global bounded classical solution for a version of the obtained macroscopic system and investigate the asymptotic behavior of the solution. Moreover, we study two different types of scaling and compare the behavior of the obtained macroscopic PDEs by way of simulations. These show that patterns1 (including pseudopalisades) can be formed for some parameter ranges, in accordance with the tumor grade. This is true when the PDEs are obtained via parabolic scaling (undirected tissue), while no such patterns are observed for the PDEs arising by a hyperbolic limit (directed tissue). This suggests that brain tissue might be undirected - at least as far as glioma migration is concerned. We also investigate two different ways of including cell level descriptions of response to hypoxia and the way they are related.

연구 동기 및 목표

• 다중형태성 뇌신생물(GBM)의 특징인 간질세포 허위 패럴레일레이드 형성 메커니즘을 이해하기 위해 기계적 다중스케일 모델을 제시한다.
• 저산소 상태 유도된 산성도와 종양 미세환경 상호작용이 GBM 내에서 패턴 형성에 미치는 영향을 조사한다.
• 허위 패럴레일레이드가 터링형 패턴인지, 아니면 pH-자기유도성 및 비가역성 확산과 같은 다른 메커니즘에 의해 유도되는지 규명한다.
• 다양한 스케일링 한계(포물선 대 쌍곡선)가 간질세포 운동의 거시적 패턴 형성에 미치는 영향을 비교한다.
• 유도된 거시적 시스템에 대해 전역 존재성과 유계성의 수학적 엄밀성을 확보하기 위해 고전적 해의 전역 존재성과 유계성을 증명한다.

제안 방법

• 모델은 활성 입자 이론(KTAP)에 기반하며, 저산소 상태와 산성도에 대한 세포 수준 반응을 포함한다.
• 메시오스코픽 입자 운동을 거시적 반응-확산-자기유도 편미분방정식(PDE)계로 업스케일링하는 과정이 수행된다.
• 유도된 PDE계는 간질세포가 산성, 저산소 부위를 피하여 이동하는 기피성 pH-자기유도 항을 포함한다.
• 두 가지 스케일링 한계가 분석된다: 포물선(비방향성 조직)과 쌍곡선(방향성 조직)으로, 각각 다른 거시적 PDE를 유도한다.
• 수학적 분석을 통해 유도된 거시적 시스템에 대해 전역적으로 유계된 고전적 해의 존재성과 유일성을 증명한다.
• 수치 시뮬레이션을 통해 비가역성 및 비비가역성 확산 계수 프로파일에 따른 패턴 형성 특성을 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 pH-자기유도성과 저산소 상태 유도 세포 이동을 포함하는 다중스케일 모델이 간질세포 허위 패럴레일레이드 유사 패턴을 설명할 수 있는가?
• RQ2 허위 패럴레일레이드 형성은 터링형 불안정성에 기인하는가, 아니면 비터링 메커니즘(예: 비가역성 확산, 기피성 이동)에 의해 발생하는가?
• RQ3 스케일링 선택(포물선 대 쌍곡선)이 간질세포 밀도의 공간적 패턴 형성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 모델의 스케일링 한계를 통해 조직의 이방향성 또는 방향성은 간질세포 이동에 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 저산소 상태에 대한 세포 수준의 반응(예: 대사 전환, 단백분해효소 분비)은 거시적 패턴 형성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 포물선 스케일링(비방향성 조직) 조건에서 시뮬레이션 결과 허위 패럴레일레이드 유사 패턴이 형성되며, 이는 뇌 조직이 간질세포 이동에 대해 실질적으로 비방향성일 수 있음을 시사한다.
• 반면 쌍곡선 스케일링(방향성 조직) 조건에서는 유사 패턴이 형성되지 않아, 이 모델에서는 방향성 조직의 구조는 허위 패럴레일레이드 형성에 기여하지 않는다는 것을 시사한다.
• 관측된 패턴은 터링형이 아니며, 선형 안정성 분석에서 터링 불안정성 조건(행렬 행렬식이 음수)이 생물학적으로 타당한 매개변수 범위에서 충족되지 않기 때문이다. 특히 α < 1(일반적으로 GBM에서 관찰됨)일 경우 더욱 그렇다.
• 기피성 pH-자기유도성은 패턴 형성 가능성을 높이지만, 일반적인 매개변수 범위에서는 터링 불안정성을 유도하지 못한다.
• 강한 비가역성 확산 계수(예: 부분구간에서 0이 되는 경우)는 허위 패럴레일레이드와 유사한 국소적 고세포 구조 형성에 기여한다.
• 모델은 유도된 거시적 PDE계에 대해 전역 존재성과 유계성의 고전적 해가 존재함을 증명하여 수학적 잘 정의됨을 보장한다.