[논문 리뷰] Musings on the theory that variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of divisions of normal stem cells

Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein|arXiv (Cornell University)|2015. 01. 21.

Cancer Genomics and Diagnostics참고 문헌 6인용 수 19

한 줄 요약

이 논문은 2015년 <em>Science</em>에 발표된 논문에 대한 비판에 대응하며, 암 발생 위험의 조직 간 차이가 환경적 또는 유전적 요인 외에도 주로 간직세포 분열 횟수에 기인한다는 이론을 뒷받 Circa 31개 조직에서 평생 암 발생 위험과 누적 간직세포 분열 횟수 간 강한 상관관계(R² ≈ 0.7)를 보여주는 통계 모델을 방어한다. 이는 DNA 복제 과정에서 발생하는 무작위 돌연변이가 암 유병률에 주요 기여를 한다고 주장한다.

ABSTRACT

This manuscript has been written to address questions related to our recent publication (Science 347:78-81, 2015). We appreciate the many reactions to this paper that have been communicated to us, either privately or publicly. The following addresses several of the most important statistical and technical issues related to our analysis and conclusions. Our responses to non-technical questions are available at http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bad_luck_of_random_mutations_plays_predominant_role_in_cancer_study_shows

연구 동기 및 목표

• 2015년 <em>Science</em> 논문에서 간직세포 분열 횟수와 암 발생 위험 간의 연관성을 제기한 이후 발생한 광범위한 과학적 및 대중적 논의를 다루기 위해.
• 다양한 조직에서 암 유병률과 간직세포 분열 횟수 간의 상관관계를 분석하기 위해 사용된 통계적 방법론을 명확히 하고 방어하기 위해.
• 모델 가정, 자료 해석, 암 발생의 환경적 요인과 내재적 요인 간 역할에 대한 우려에 대응하기 위해.
• 외부 노출과 무관하게 무작위 복제 오류(R)가 암 발생 위험에 주요 기여를 한다는 결론을 강화하기 위해.
• 업데이트된 분석과 동료 평가 피드백에 대한 대응을 바탕으로 원래 이론에 대한 투명하고 데이터 기반의 정당성을 제공하기 위해.

제안 방법

• 31개 조직에서 관측된 평생 암 발생률과 추정된 정상 간직세포 분열 횟수 간의 상관관계를 분석하기 위해 회귀 모델을 사용한다.
• 암 발생 위험을 환경적 요인(E), 유전적 요인(H), 복제 오류(R)의 세 가지 성분의 함수로 모델링하는 수학적 프레임워크를 적용하며, 여기서 R = 1 - E - H로 정의된다.
• 간직세포 분열 횟수와 암 발생 위험 간의 연관성 강도를 평가하기 위해 로그-로그 선형 회귀 분석을 수행한다.
• 자료 품질 및 모델 구조에 대한 다양한 가정 하에서 상관관계의 강건성을 시험하기 위해 민감도 분석을 수행한다.
• R² 및 회귀 계수의 불확실성을 평가하기 위해 부트스트래핑 및 재표본 추출 기법을 활용한다.
• 개선된 통계 보정을 적용하여 원래 데이터셋을 재분석하고, 조직 특이적 암 발생률 자료에서 잠재적 혼란 요인을 다룬다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 암 발생 위험의 조직 간 변동성은 어느 정도 간직세포 분열 횟수로 설명될 수 있는가?
• RQ2 내재적(복제 관련) 돌연변이와 환경적, 유전적 요인은 조직 특이적 암 발생 위험을 결정하는 데 얼마나 비슷한 기여를 하는가?
• RQ3 자료 품질 및 통계적 우려에 비추어 복제 오류와 암 발생률 간의 관찰된 상관관계가 강건한가?
• RQ4 외부 노출과 무관하게 랜덤 DNA 복제 오류는 암 발생에 어느 정도 기여하는가?
• RQ5 자료 모델링에서의 방법적 선택은 간직세포 분열 횟수와 암 발생 위험 간 관계의 해석에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 31개 조직에서 간직세포 분열 횟수와 평생 암 발생 위험 간 강한 양의 상관관계(R² ≈ 0.7)가 확인되었다.
• 환경적 및 유전적 요인을 보정한 후 내재적 복제 오류(R)가 암 발생의 약 65% 기여를 한다고 추정되었다.
• 조직 특이적 암 발생률 자료에서 잠재적 데이터 편향 및 이질적 관측치를 보정한 후에도 모델의 강건성이 유지되었다.
• 간직세포 분열 비율이 높은 조직, 예를 들어 대장과 피부는 높은 암 발생률을 보이며, 이는 복제 오류 가설을 지지한다.
• 추가 공변량 또는 자료 보정을 포함시켜도 간직세포 분열 횟수와 암 발생 위험 간의 관계는 유의미하게 변화하지 않았다.
• 저자들은 암 발생 위험의 상당 부분이 ‘불운’—즉, DNA 복제 과정에서 발생하는 무작위 돌연변이—에 기인하며, 예방 가능한 노출 인과와는 무관하다고 결론 내렸다.