[논문 리뷰] Mutational signatures and transmissibility of SARS-CoV-2 Gamma and Lambda variants

Karen Oróstica, Sebastián Contreras외 13명|arXiv (Cornell University)|2021. 08. 23.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 유전자 모니터링가 제한된 상황에서 SARS-CoV-2 변이의 전파성 추정을 위한 베이지안 추론 모델을 개발하였으며, 2021년 1월~7월 기간 동안 칠레에서 수집한 3,443건의 유전체 시퀀스에 적용하였다. 연구 결과, 감마 변이는 알파 변보다 16% 높은 복제 수치를 보였고, 람다 변이는 5% 높은 것으로 나타났으며, 스파이크 단백질의 돌연변이가 전파성과 강하게 연관되어 있고, 코로나백신( CoronaVac) 투여로 인한 면역 압력의 흔적이 있을 가능성이 있는 돌연변이 서명이 확인되었다.

ABSTRACT

The emergence of SARS-CoV-2 variants of concern endangers the long-term control of COVID-19, especially in countries with limited genomic surveillance. In this work, we explored genomic drivers of contagion in Chile. We sequenced 3443 SARS-CoV-2 genomes collected between January and July 2021, where the Gamma (P.1), Lambda (C.37), Alpha (B.1.1.7), B.1.1.348, and B.1.1 lineages were predominant. Using a Bayesian model tailored for limited genomic surveillance, we found that Lambda and Gamma variants' reproduction numbers were about 5% and 16% larger than Alpha's, respectively. We observed an overabundance of mutations in the Spike gene, strongly correlated with the variant's transmissibility. Furthermore, the variants' mutational signatures featured a breakpoint concurrent with the beginning of vaccination (mostly CoronaVac, an inactivated virus vaccine), indicating an additional putative selective pressure. Thus, our work provides a reliable method for quantifying novel variants' transmissibility under subsampling (as newly-reported Delta, B.1.617.2) and highlights the importance of continuous genomic surveillance.

연구 동기 및 목표

• 유전자 모니터링 능력이 제한된 환경에서 SARS-CoV-2 변이, 특히 감마와 람다 변이의 전파 우월성을 정량화하는 것.
• 스파이크 단백질의 변이 및 변이 특이적 돌연변이를 분석하여 전파성 증가의 게놈적 원인을 규명하는 것.
• 코로나백신( CoronaVac)의 대규모 투여 시기 근처에서 돌연변이 서명을 분석하여, 면역 회피나 백신 유도 진화와 같은 잠재적 선택 압력이 존재하는지 탐지하는 것.
• 하향 샘플링된 유전체 데이터와 실제의 임상 사례 보고 자료를 활용해 변이별 복제 수치를 추정하는 강력한 통계적 프레임워크를 개발하는 것.
• 모니터링 제약 조건 하에서 전파 가능성 증가 가능성이 있는 새로운 변이를 조기에 탐지할 수 있도록 공중보건 의사결정 지원을 위한 것.

제안 방법

• 하향 샘플링된 유전체 데이터와 보고된 사례 수를 활용해 다수의 SARS-CoV-2 계열에 대해 시간에 따라 변하는 복제 수치($R_t$)를 추론하기 위한 베이지안 계층 모델을 개발하였다.
• 시간에 따라 변화하는 '기타' 변이의 혼합 비율을 기반으로 한 시그모이드 함수($f_{\text{others}}(t)$)를 도입하여 계열 지배력의 변화를 반영하였다.
• 모델링된 감염자 수와 보고된 사례 데이터 간의 일치를 위해 평균 $D$를 갖는 로그정규 지연 커널을 적용하였으며, 보고 지연을 고려했다.
• 주간 보고 패턴을 교정하기 위해 주간 사인파형 조절($h(t)$)을 도입하였다.
• 관측된 사례 수의 가능성은 스케일 $ ho = ho \times \text{scale}(\text{예측 사례 수})$를 갖는 스튜던트-t 분포로 모델링하여 과분산에 대한 강건성을 확보하였다.
• 핵심 매개변수에 사전분포를 할당: $D \to \text{LogNormal}(\text{mean}=10, \text{sd}=0.2)$, $h_w$ 및 $ ho$는 반카우치 및 정규 분포를 통해 약한 정보를 갖는 추론을 보장하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 2021년 초 칠레에서 감마 및 람다 변이가 알파 변보다 상대적으로 얼마나 더 높은 전파성을 보였는가?
• RQ2 특히 돌연변이 또는 돌연변이 누적 수와 같은 유전자적 특징 중에서 SARS-CoV-2 변이의 전파성 증가와 가장 강하게 관련된 것은 무엇인가?
• RQ3 특히 코로나백신( CoronaVac)의 투여로 인한 면역 반응으로 인한 선택 압력이 있는지, 이를 보여주는 돌연변이 서명이 감지되는가?
• RQ4 유전자 모니터링가 제한된 상황에서 베이지안 추론 모델을 어떻게 변이 적합도 추정에 효과적으로 적용할 수 있는가?
• RQ5 보고 지연 및 주간 사례 보고 패턴은 실제 데이터에서 변이 동역학 추론에 얼마나 심각하게 영향을 미치는가?

주요 결과

• 감마 변이는 알파 변보다 16% 높은 복제 수치를 보여, 뚜렷한 전파 우월성을 나타냈다.
• 람다 변이는 알파 변보다 5% 높은 복제 수치를 보였으며, 전파성 증가가 확인되었지만 그 정도는 상대적으로 작았다.
• 감마 및 람다 변이에서 스파이크 단백질의 돌연변이가 유의미하게 높은 비율을 차지하며 전파성 증가와 강하게 상관관계가 있었다.
• 돌연변이 서명은 코로나백신( CoronaVac)의 대규모 투여 시작 시점과 일치하는 명확한 전환점이 나타나, 면역 유도 선택 압력의 가능성을 시사했다.
• 모델은 하향 샘플링된 유전체 데이터와 실제의 임상 사례 보고를 효과적으로 조율하여, 제한된 시퀀싱 커버리지 상황에서도 신뢰할 수 있는 추론이 가능했다.
• 연구는 조절된 시퀀싱 빈도(주당 약 400건) 조건 하에서도 베이지안 추론이 새로운 변이의 우월성 증가를 조기에 탐지할 수 있음을 입증하였으며, 이는 적시 공중보건 대응을 지원한다.