[논문 리뷰] Mutations strengthened SARS-CoV-2 infectivity

Jiahui Chen, Rui Wang외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 27.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 27인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 대립적 위상수학과 단백질 상호작용 분석을 통합한 딥러닝 모델인 TopNetTree를 개발하여 SARS-CoV-2 스푸이크 단백질-ACE2 결합 친화도에 대한 돌연변이 유도 변화를 예측한다. 이 방법은 여섯 개의 SARS-CoV-2 하위계열 중 다섯 개가 돌연변이로 인해 감염성을 높였으며, SARS-CoV-2는 SARS-CoV보다 약간 더 높은 감염성을 가지며, 잔류기 452, 489, 500, 501, 505에서의 향후 돌연변이가 감염성을 더욱 향상시킬 가능성이 높다는 것을 드러낸다.

ABSTRACT

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectivity is a major concern in coronavirus disease 2019 (COVID-19) prevention and economic reopening. However, rigorous determination of SARS-COV-2 infectivity is essentially impossible owing to its continuous evolution with over 13752 single nucleotide polymorphisms (SNP) variants in six different subtypes. We develop an advanced machine learning algorithm based on the algebraic topology to quantitatively evaluate the binding affinity changes of SARS-CoV-2 spike glycoprotein (S protein) and host angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor following the mutations. Based on mutation-induced binding affinity changes, we reveal that five out of six SARS-CoV-2 subtypes have become either moderately or slightly more infectious, while one subtype has weakened its infectivity. We find that SARS-CoV-2 is slightly more infectious than SARS-CoV according to computed S protein-ACE2 binding affinity changes. Based on a systematic evaluation of all possible 3686 future mutations on the S protein receptor-binding domain (RBD), we show that most likely future mutations will make SARS-CoV-2 more infectious. Combining sequence alignment, probability analysis, and binding affinity calculation, we predict that a few residues on the receptor-binding motif (RBM), i.e., 452, 489, 500, 501, and 505, have very high chances to mutate into significantly more infectious COVID-19 strains.

연구 동기 및 목표

• 지속적인 바이러스 진화와 높은 돌연변이 빈도로 인해 SARS-CoV-2 감염성을 실험적으로 정량화하는 데 어려움이 존재하므로 이를 해결하고자 한다.
• SARS-CoV-2 스푸이크 단백질과 인간 ACE2 수용체 간의 결합 친화도 변화를 돌연변이 발생 시에 정확하게 예측할 수 있는 계산 방법을 개발하고자 한다.
• 기존 SARS-CoV-2 하위계열과 SARS-CoV의 상대적 감염성을 예측된 결합 친화도 변화를 비교하여 평가하고자 한다.
• 결합 친화도 변화에 크게 기여할 가능성이 높은 향후 RBD 내 돌연변이를 식별하고자 한다.

제안 방법

• TopNetTree 모델은 단백질-단백질 상호작용의 결합 친화도 변화를 예측하기 위해 컨volutional 신경망(CNNs)과 기울기 부스팅 트리(GBTs)를 결합한다.
• 단백질 상호작용 구조를 나타내는 고차원 지속성 바코드(H1 및 H2)에서 위상적 특징을 추출하며, 이를 CNN이 학습한 특징과 통합한다.
• 이 방법은 대수적 위상수학을 활용하여 단백질 복합체 내 구조적 및 에너적 변화를 인코딩함으로써 돌연변이 영향을 강력하게 표현할 수 있도록 한다.
• SKEMPI 2.0 데이터셋을 활용한 십중합 교차검증을 통해 모델을 검증하였으며, 테스트 데이터에서 피어슨 상관계수 Rp = 0.838과 RMSE = 1.063 kcal/mol을 달성하였다.
• 서열 정렬과 확률 분석을 결합하여 RBD 내 보존성과 돌연변이 발생 가능성을 평가한다.
• RBD 내 가능한 모든 3686개의 향후 돌연변이를 체계적으로 평가하여 감염성에 미치는 영향을 순위 매겼다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기존의 SARS-CoV-2 돌연변이는 스푸이크 단백질과 ACE2 수용체 간의 결합 친화도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 여섯 개의 SARS-CoV-2 하위계열 중 어느 것들이 돌연변이로 인해 감염성이 증가하거나 감소했는가?
• RQ3 예측된 결합 친화도 변화를 기반으로 SARS-CoV-2의 감염성은 SARS-CoV보다 어떻게 다른가?
• RQ4 RBD 내에서 향후 어떤 돌연변이가 SARS-CoV-2의 감염성을 크게 증가시킬 가능성이 높은가?
• RQ5 결합 친화도를 높이는 데 기여할 가능성이 높은 특정 잔류기 452, 489, 500, 501, 505는 어디에 위치해 있으며, 어떤 특징을 지니는가?

주요 결과

• SARS-CoV-2 하위계열 여섯 개 중 다섯 개가 돌연변이로 인해 중간 또는 약간 더 높은 감염성을 보였고, 한 개는 감염성이 약화되었다.
• 계산된 스푸이크-ACE2 결합 친화도 변화를 기반으로 SARS-CoV-2는 SARS-CoV보다 약간 더 높은 감염성을 예측한다.
• RBD 내 가능한 모든 향후 돌연변이 3686개를 평가한 결과, 대부분이 감염성을 더욱 높일 것으로 예측된다.
• RBM 내 잔류기 452, 489, 500, 501, 505는 감염성이 크게 향상된 변종으로의 돌연변이 발생 가능성이 높다.
• TopNetTree 모델은 SKEMPI 2.0 데이터셋에서 테스트 시 피어슨 상관계수 Rp = 0.838, RMSE = 1.063 kcal/mol을 기록하여 뛰어난 예측 성능를 입증하였다.
• 모델의 교차검증 결과는 높은 학습 정확도(Rp = 0.982)와 낮은 오차(RMSE = 0.366 kcal/mol)를 보이며 강건성을 확인하였다.