[논문 리뷰] Narrowing the gap on heritability of common disease by direct estimation in case-control GWAS

David E. Golan, Saharon Rosset|arXiv (Cornell University)|2013. 05. 23.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 13인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 유전상관도 회귀(Genetic Correlation Regression, GCR)를 제안하며, 사례-대조 GWAS에서 유전성의 직접적 추정을 위해 표현형 유사도를 유전자형 상관도에 대해 회귀함으로써, 유도성 편향을 보정하는 방법이다. GCR는 기존의 LMM 방법보다 편향이 없고 더 높은 유전성 추정치를 제공한다. 예를 들어 크로운 병에 대해 34%의 유전성을 추정한 반면, LMM를 사용한 결과는 22%였다. 또한 다발성 경화증의 경우 유전성 추정치를 30%에서 52.6%로 높이는 히우리스틱 보정을 도입하였다.

ABSTRACT

One of the major developments in recent years in the search for missing heritability of human phenotypes is the adoption of linear mixed-effects models (LMMs) to estimate heritability due to genetic variants which are not significantly associated with the phenotype. A variant of the LMM approach has been adapted to case-control studies and applied to many major diseases by Lee et al. (2011), successfully accounting for a considerable portion of the missing heritability. For example, for Crohn's disease their estimated heritability was 22% compared to 50-60% from family studies. In this letter we propose to estimate heritability of disease directly by regression of phenotype similarities on genotype correlations, corrected to account for ascertainment. We refer to this method as genetic correlation regression (GCR). Using GCR we estimate the heritability of Crohn's disease at 34% using the same data. We demonstrate through extensive simulation that our method yields unbiased heritability estimates, which are consistently higher than LMM estimates. Moreover, we develop a heuristic correction to LMM estimates, which can be applied to published LMM results. Applying our heuristic correction increases the estimated heritability of multiple sclerosis from 30% to 52.6%.

연구 동기 및 목표

• 일반 질환에서 가족 기반 유전성 추정치와 GWAS 기반 유전성 추정치 사이의 지속적인 격차를 해결한다.
• 사례-대조 연구에서 사례의 과잉 표본 추출으로 인해 정규성 및 독립성 가정을 위반하는 선형혼합모형(LMM)의 한계를 극복한다.
• 유전자형 상관도와 표현형 유사도를 이용해 사례-대조 표본에서 직접적으로 편향이 없는 유전성 추정 방법을 개발한다.
• 이미 발표된 LMM 기반 유전성 추정치를 유도성 편향에 대해 보정할 수 있는 실용적인 히우리스틱 보정 방법을 제공한다.
• 유전성 추정치의 정밀도를 향상시켜 다유전자 위험 예측 및 유전적 구조 추론의 정확도를 높인다.

제안 방법

• 유전상관도 회귀(GCR)를 제안하며, 쌍별 표현형 유사도를 쌍별 유전자형 상관도에 대해 회귀하여 직접적으로 유전성을 추정한다.
• 사례-대조 샘플링 하에서 진정한 유전자형 분산을 분석적으로 유도한 식을 사용하여, 사례-대조 샘플링 하에서 기대되는 유전적 분산을 보정함으로써 유도성 편향을 보정한다.
• 다양한 질병 유병률과 유전자형 분산 수준에서 GCR가 편향 없는 유전성 추정치를 제공함을 시뮬레이션을 통해 검증한다.
• 진정한 유전자형 분산(유도성 하에서)과 LMM에서 추정된 분산의 비율을 바탕으로 히우리스틱 보정 요소를 유도하여, 이전에 발표된 LMM 결과를 보정할 수 있도록 한다.
• 실제 데이터, 예를 들어 다발성 경화증에 대해 보정을 적용함으로써, 추정된 편향을 반전시켜 보정된 유전성 추정치를 복원한다.
• GCTA 소프트웨어를 사용해 LMM 기반 유전성 추정치를 계산하고, 관측된 추정치, 질병 유병률(P), 사례 비율(K)만을 사용하여 이전에 발표된 LMM 결과에 보정을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 직접적인 회귀 기반 방법이 기존의 LMM 접근법보다 사례-대조 GWAS에서 더 정확하게 유전성을 추정할 수 있는가?
• RQ2 유도성 편향이 사례-대조 연구에서 LMM 기반 유전성 추정치에 체계적으로 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 이미 발표된 LMM 기반 유전성 추정치를 유도성 편향에 대해 보정할 수 있는 히우리스틱 보정을 도출할 수 있는가?
• RQ4 다양한 사례 비율과 질병 유병률에서 LMM 추정치의 편향 크기는 어느 정도인가?
• RQ5 GCR는 다양한 시뮬레이션된 유전자형 구조와 유도성 수준에서 편향 없는 유전성 추정치를 제공하는가?

주요 결과

• GCR는 강한 유도성 편향이 존재하는 모든 시뮬레이션 시나리오에서 편향 없는 유전성 추정치를 제공한다.
• GCR 추정치는 항상 LMM 추정치보다 높다. 예를 들어 동일한 데이터를 사용한 결과 크로운 병에 대해 34%의 유전성을 추정한 반면, LMM는 22%였다.
• 히우리스틱 보정을 적용함으로써, 다발성 경화증의 유전성 추정치는 이전 LMM 결과의 30%에서 52.6%로 증가하였다.
• LMM 추정치의 편향은 사례 비율과 질병 유병률의 비율(K/P)이 감소할수록 악화되며, 이는 희귀 질환 연구에서 더 심각한 왜곡을 의미한다.
• 보정 요소는 비선형이며, 관측된 LMM 추정치와 진정한 유전성 추정치 사이의 시뮬레이션 기반 관계에서 도출되었다.
• 보정된 추정치의 신뢰구간은 원래 95% 신뢰구간의 상한과 하한에 동일한 보정 절차를 적용하여 유도되었다.