[논문 리뷰] Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model

Nicholas E. Charron, Félix Musil외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 10. 27.

Machine Learning in Materials Science인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 대규모 전체 원자 시뮬레이션 데이터셋에서 학습된 기계학습 기반의 이동 가능한 군집화된( CG ) 단백질 힘장력을 소개한다. 이 힘장력은 전체 원자 MD보다 수천 배 빠른 계산 비용으로도 접힘 구조, 접힘 경로 및 비정형적으로 접힌 단백질의 동역학을 정확하게 예측할 수 있다. 모델은 물리적으로 유도된 사전 에너지와 깊은 신경망을 조합하여 CG 힘을 학습하며, 재학습 없이 다양한 서열 간에 화학적 이동성을 확보한다.

ABSTRACT

General information Datasets and code for training the CG transferable model for proteins described in Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model paper. Each folder contains a detailed description of the contents Acknowledgements We gratefully acknowledge funding from the European Commission (Grant No. ERC CoG 772230 “ScaleCell”), the International Max Planck Research School for Biology and Computation (IMPRS–BAC), the BMBF (Berlin Institute for Learning and Data, BIFOLD), the Berlin Mathematics center MATH+ (AA1-6, EF1-2) and the Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG (NO 825/2, NO 825/3, NO 825/4, GRK DAEDALUS, SFB/TRR 186, Project A12; SFB 1114, Projects B03, B08, and A04; SFB 1078, Project C7; and RTG 2433, Project Q05, Q04), the National Science Foundation (CHE-1900374, and PHY-2019745), and the Einstein Foundation Berlin (Project 0420815101). The authors gratefully acknowledge the computing time provided on the supercomputer Lise at NHR@ZIB as part of the NHR infrastructure. The authors thank volunteers at GPUGRID.net for contributing computational resources and Acellera for funding.

연구 동기 및 목표

• 다양한 서열에서 예측 정확도를 유지하면서도 보편적이고 계산적으로 효율적인 단백질 군집화된(CG) 힘장력을 개발하는 것.
• 기존의 CG 모델의 한계를 극복하기 위해 학습 중에 볼 수 없었던 서열에 대해서도 외삽적 시뮬레이션을 가능하게 하는 것.
• 물리적 제약 조건과 깊은 학습을 통합하여 물리적으로 타당하고 매우 확장 가능한 모델을 만드는 것.
• 데이터 기반의 CG 모델이 접힘, 펴진 상태, 그리고 잠재 상태를 포함한 복잡한 단백질 자유 에너지 표면을 포괄할 수 있음을 입증하는 것.

제안 방법

• 모델은 각 잔류물질당 5개의 구슬을 사용하는 CG 매핑을 사용하여 N, Cα, Cβ, C, O 원자를 유지함으로써 2차 구조 정보를 보존한다.
• 물리적 결합, 각도 및 이황결합 상호작용을 사용하여 비물리적 구성이 발생하지 않도록 하는 사전 에너지 항을 정의한다.
• 깊은 신경망은 원자 수준의 힘을 CG 좌표로 매핑하기 위해 학습된 투영 연산자 𝒫F를 통해 CG 힘장을 학습한다.
• 모델은 50개의 CATH 단백질 도메인과 1,200개의 펩타이드 이량체 시스템을 사용하여 원자 수준의 시뮬레이션에서 학습되며, 우물버섯 샘플링을 통해 수행된다.
• CG 힘장력은 예측된 힘과 목표 힘 간의 차이를 최소화하는 손실 함수를 사용하여 종합적으로 파arameter화된다.
• 결과적으로 생성된 모델은 이동 가능하다: 재학습 없이도 새로운 단백질 서열을 시뮬레이션할 수 있으며, 다양한 훈련 데이터에서의 일반화 능력을 활용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 러닝 기반의 CG 모델은 훈련 중에 볼 수 없었던 새로운 단백질 서열에 대해 정확도를 유지하면서 일반화할 수 있는가?
• RQ2 전체 원자 시뮬레이션에서 학습된 CG 모델은 접힘, 펴진 상태, 그리고 잠재 상태를 포함한 단백질 자유 에너지 표면의 핵심 특징을 재현할 수 있는가?
• RQ3 기계학습 기반의 CG 힘장력은 전체 원자 분자 동역학 시뮬레이션과 비교해 정확도와 속도에서 어떻게 성능을 내는가?
• RQ4 물리적으로 유도된 사전 에너지 항은 구성의 자유도를 편향시키지 않으면서도 비물리적 구성이 발생하지 않도록 방지할 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 훈련 세트에 포함되지 않은 다양한 서열의 단백질에 대해 천연 접힘 구조를 성공적으로 예측한다.
• 모델은 전체 원자 시뮬레이션과의 비교를 통해 메타안정한 접힘 및 펴진 상태의 자유 에너지 표면을 정확하게 포착한다.
• 모델은 비정형 상태를 포함한 구조적 변동을 고정밀도로 재현하여 동적이고 비천연 상태를 모델링할 수 있음을 보여준다.
• CG 모델을 사용한 시뮬레이션은 전체 원자 MD보다 약 1,000배 빠르며, 예측된 열역학적 성질의 정량적 정확도를 유지한다.
• 사전 에너지만으로는 2차 또는 3차 구조를 안정화시키지 못하므로, 신경망 구성 요소가 자유 에너지 표면 예측에 필수적임을 확인한다.
• 모델은 화학적 이동성을 보이며, 재학습 없이도 새로운 서열에 일반화되어 이전에 볼 수 없었던 단백질에 대해 외삽적 시뮬레이션을 가능하게 한다.