[논문 리뷰] netgwas: An R Package for Network-Based Genome-Wide Association Studies

Pariya Behrouzi, Danny Arends외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 10. 03.

Bioinformatics and Genomic Networks인용 수 10

한 줄 요약

netgwas는 이배체 및 다배수체 생물에서 유전자형-표형 연관성을 탐지하고 유전자 지도를 구성하며 연합분포망을 추론하기 위해 코풀라 그래픽 모델을 사용하는 R 패키지입니다. 이는 고차원적이고 비정규분포이며 순서형-연속형 혼합형 유전 데이터에서 다중 변수를 보정함으로써 유사 상관관계를 통제하고 직접 연관성을 탐지함으로써 전통적 방법을 향상시킵니다. 메모리 최적화된 희소 행렬 구조와 병렬 처리를 통해 계산을 가속화합니다.

ABSTRACT

Graphical models are a powerful tool in modelling and analysing complex biological associations in high-dimensional data. The R-package netgwas implements the recent methodological development on copula graphical models to (i) construct linkage maps, (ii) infer linkage disequilibrium networks from genotype data, and (iii) detect high-dimensional genotype-phenotype networks. The netgwas learns the structure of networks from ordinal data and mixed ordinal-and-continuous data. Here, we apply the functionality in netgwas to various multivariate example datasets taken from the literature to demonstrate the kind of insight that can be obtained from the package. We show that our package offers a more realistic association analysis than the classical approaches, as it discriminates between direct and induced correlations by adjusting for the effect of all other variables while performing pairwise associations. This feature controls for spurious interactions between variables that can arise from conventional approaches in a biological sense. The netgwas package uses a parallelization strategy on multi-core processors to speed-up computations. The netgwas package is freely available at https://cran.r-project.org/web/packages/netgwas

연구 동기 및 목표

• 다형체 생물에서의 유전자 지도 구축을 위한 통합적이고 통계적으로 신뢰할 수 있는 도구의 부족을 해결하기 위해.
• 기존의 연합분포(LD) 분석이 장거리 LD를 탐지하지 못하고 인구 구조 및 상관관계가 있는 마커에 의해 혼동되는 한계를 극복하기 위해.
• 모든 다른 마커와 형질의 영향을 보정함으로써 유전자형과 형질 간의 직접적 조건부 연관성을 탐지하여 유사 상관관계를 감소시키기 위해.
• 순서형 및 혼합형 데이터 유형을 포함한 고차원 유전 데이터를 분석하기 위한 확장성 있고 병렬 처리되며 메모리 효율적인 프레임워크를 제공하기 위해.
• 복잡한 육종 집단에서 유전 네트워크 추론을 위한 재현 가능하고 상호작용 가능한 네트워크 시각화 및 시뮬레이션을 지원하기 위해.

제안 방법

• 고차원적이고 비정규분포이며 순서형-연속형 혼합형 유전 데이터로부터 조건부 독립 구조를 추론하기 위해 코풀라 그래픽 모델을 사용합니다.
• 모든 쌍별 관계를 동시에 추정하는 다변량 접근법을 적용하여 순차적이고 수동적인 마커 순서 정렬을 피하고 중간 마커에 의한 혼란을 줄입니다.
• 이웃 행렬을 추정하기 위해 희소 정규화를 적용하여 조건부 의존 네트워크를 표현함으로써 단거리 및 장거리 연합분포를 탐지할 수 있습니다.
• 모든 다른 유전자좌를 보정한 부분적 상관계수 추정을 통해 유전자좌 간의 직접 연관성을 정량화하고 직접 상관관계와 유도된 상관관계를 구분합니다.
• 다중 코어 프로세서에서의 병렬 처리와 희소 행렬 데이터 구조를 활용하여 메모리 사용을 최적화하고 대규모 데이터셋에서의 계산을 가속화합니다.
• 유전 네트워크 분석에서 네트워크 탐색과 재현 가능성을 위한 시뮬레이션 기능과 상호작용 가능한 시각화 도구를 통합합니다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다양한 다변량 그래픽 모델을 사용하여 이배체 및 다배수체 생물에서 정확한 유전자 지도를 통합적으로 구성할 수 있는가?
• RQ2 모든 다른 유전자좌의 영향을 고려하면서 고차원 유전자형 데이터에서 연합분포 네트워크를 신뢰성 있게 추론할 수 있는가?
• RQ3 모든 다른 변수를 보정함으로써 기존의 이변량 분석에 비해 직접적인 유전자형-표형 연관성 탐지가 얼마나 향상되는가?
• RQ4 코풀라 그래픽 모델이 다중정규분포를 가정하지 않고도 유전 연구에서 흔한 혼합형 데이터 유형(순서형 및 연속형)을 효과적으로 처리할 수 있는가?
• RQ5 실제 유전 데이터셋에서 마커 수와 표본 크기가 증가함에 따라 이 방법의 계산 성능가 어떻게 스케일링되는가?

주요 결과

• netgwas 패키지는 중간 마커에 의한 혼란을 줄이고 기존의 이변량 재조합 빈도 방법보다 뛰어난 성능을 보이는 다변량 접근법을 통해 이배체 및 다배수체 생물의 유전자 지도를 성공적으로 구성합니다.
• 모든 다른 유전자좌를 보정한 부분적 상관계수 추정을 통해 단거리 및 장거리 연합분포 패tern을 탐지함으로써 기존의 r² 기반 접근법에서 놓치는 상호작용(에피스태시스)를 드러냅니다.
• 계산 시간은 마커 수 p에 대해 약 p³ 비례하며, 표본 크기 n에 따라 크게 영향을 받지 않으며, p × max{n, p}가 메모리에 맞는 한 대규모 데이터셋의 효율적 분석이 가능합니다.
• 다중 코어 프로세서에서의 병렬 처리와 희소 행렬 표현을 통한 메모리 최적화를 통해 빠른 성능 향상을 달성하여 고차원 유전 데이터에 적합합니다.
• 모든 다른 유전자좌를 조건으로 삼음으로써 인구 구조를 효과적으로 보정하여 물리적으로 연결되지 않은 마커 간의 유사 상관관계를 감소시킵니다.
• 재현 가능한 분석과 상호작용 가능한 시각화를 지원하며, 다양한 유전 연구 설계에 적합한 내장된 시뮬레이션 및 네트워크 복원 기능을 제공합니다.