[논문 리뷰] Network assisted analysis to reveal the genetic basis of autism

Li Liu, Jing Lei외 1명|arXiv (Cornell University)|2015. 06. 02.

Genomic variations and chromosomal abnormalities참고 문헌 62인용 수 35

한 줄 요약

이 논문은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 위험 유전자를 규명하기 위해 유전자 공표현 네트워크와 유전적 연관 스코어를 통합하는 네트워크 기반 통계 프레임워크인 DAWN을 제안한다. 유전자 네트워크의 잠재적으로 질병 관련 영역에 집중하는 데 특화된 새로운 부분 이웃 선택(PNS) 알고리즘을 사용하고, 이와 함께 은닉 마르코프 무작위 필드(HMRF) 모델을 결합함으로써 고차원 설정에서 탐지 능력을 향상시킨다. 이 방법은 16,000건 이상의 샘플에서 얻은 전외세포 염기서열 분석 데이터와 뇌 특이적 발달 유전자 발현 데이터를 활용하여 333개의 고신뢰도 ASD 위험 유전자를 규명하였다.

ABSTRACT

While studies show that autism is highly heritable, the nature of the genetic basis of this disorder remains illusive. Based on the idea that highly correlated genes are functionally interrelated and more likely to affect risk, we develop a novel statistical tool to find more potentially autism risk genes by combining the genetic association scores with gene co-expression in specific brain regions and periods of development. The gene dependence network is estimated using a novel partial neighborhood selection (PNS) algorithm, where node specific properties are incorporated into network estimation for improved statistical and computational efficiency. Then we adopt a hidden Markov random field (HMRF) model to combine the estimated network and the genetic association scores in a systematic manner. The proposed modeling framework can be naturally extended to incorporate additional structural information concerning the dependence between genes. Using currently available genetic association data from whole exome sequencing studies and brain gene expression levels, the proposed algorithm successfully identified 333 genes that plausibly affect autism risk.

연구 동기 및 목표

• 기능 게놈 데이터 통합을 통해 ASD 유전자 발견에서 약한, 산산이 흩어진 유전적 신호의 과제를 극복하기 위해.
• 유전자 네트워크의 생물학적으로 관련된 영역에 집중하여 네트워크 추정을 수행함으로써 고차원 유전적 연관 연구에서 통계적 검정력을 향상시키기 위해.
• 추가 생물학적 네트워크 정보(예: 전사 인자 타겟)를 통합할 수 있는 탄력적이고 확장 가능한 프레임워크를 개발하여 위험 유전자 탐지 능력을 향상시키기 위해.
• 단일 유전자 연관 검사만으로는 검출되지 않는 강력하고 생물학적으로 해석 가능한 ASD 위험 유전자 집합을 규명하기 위해.

제안 방법

• 노드별 유전자 연관 스코어를 네트워크 추정에 통합하여 정확도와 계산 효율성을 향상시키는 부분 이웃 선택(PNS) 알고리즘을 제안한다.
• 은닉 마르코프 무작위 필드(HMRF) 모델을 사용하여 추정된 유전자 네트워크와 개별 유전자 수준의 연관 통계(예: TADA p-값)를 통합된 확률적 프레임워크 내에서 결합한다.
• 이소핑 모델 설정을 통해 전사 인자(예: FMRP) 타겟 유전자와 같은 추가적인 구조적 정보를 HMRF 모델에 통합한다.
• 모델의 매끄러움과 신호 유지 간 균형을 맞추기 위한 튜닝 파rameter 선택 전략을 적용하며, 최적의 정규화를 선택하기 위해 교차 검증을 사용한다.
• HMRF 출력에 베이지안 가짜 발현률(FDR) 절차를 적용하여 제어된 오류 비율로 유의미한 위험 유전자를 식별한다.
• 시뮬레이션 데이터를 사용하여 방법의 유효성을 검증하고, 전외세포 염기서열 분석 및 BrainSpan 전사체 분석 데이터에서 실제 ASD 데이터에 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 공표현 네트워크와 유전적 연관 스코어를 통합하면 고차원 게놈 데이터에서 자폐 위험 유전자 탐지 능력이 향상되는가?
• RQ2 잠재적으로 질병 관련 유전자 주변 영역에 집중하여 네트워크 추정을 수행하면 통계적 검정력이 향상되고 가짜 양성 결과가 감소하는가?
• RQ3 추가 생물학적 네트워크 정보(예: FMRP 타겟)의 통합이 위험 유전자 탐지에 어떻게 기여하는가?
• RQ4 제안된 방법은 단일 연관 검사로는 검출되지 않는 새로운 ASD 위험 유전자를 식별할 수 있는가?

주요 결과

• DAWN 프레임워크는 전외세포 염기서열 분석과 뇌 특이적 유전자 발현 데이터를 사용하여 333개의 고신뢰도 자폐 위험 유전자를 규명하였다.
• FMRP 타겟 정보를 통합했을 때, 118개의 유전자 중 적어도 한 개의 신규 손실-기능 돌연변이(dnLoF)를 가진 유전자를 성공적으로 탐지하였으며, 이 중 네 개의 새로운 유전자(TRIP12, RIMBP2, ZNF462, ZNF238)를 포함하였다.
• PNS 기반 네트워크 추정은 표준 방법인 Glasso에 비해 고차원 설정에서 표본 수가 제한된 경우 성능과 정밀도 측면에서 뛰어났다.
• 모델은 튜닝 파rameter에 관계없이 높은 일관성을 유지하였으며, TADA FDR < 0.3 목록의 95개 고신뢰도 유전자 중 거의 전부를 다양한 스무딩 수준에서도 동일하게 식별하였다.
• FMRP 타겟 데이터 통합은 탐지 능력을 크게 향상시켰으며, 이소핑 모델에서 통계적으로 유의미한 향상(p < 0.005)을 보였다.
• 다양한 튜닝 파rameter에서의 결과 교차 분석을 통해 신뢰도가 높고 안정적인 후보 ASD 위험 유전자 목록을 도출하여 가짜 발현을 최소화하였다.