[논문 리뷰] Network medicine framework reveals generic herb-symptom effectiveness of Traditional Chinese Medicine

Xiao Gan, Zixin Shu외 9명|arXiv (Cornell University)|2022. 07. 18.

Traditional Chinese Medicine Studies인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 인간 단백질 상호작용 망을 사용하여 전통 중의학(TCM)의 허약-증상 관계를 맵핑하는 네트워크 의학 프레임워크를 제안한다. 허약의 타겟과 증상 관련 유전자 모듈 간의 네트워크 거리가 치료 효과를 예측함을 보여줌으로써, 이 프레임워크는 실제 병원 데이터에서 검증된 새로운 생물학적으로 타당한 허약-증상 쌍을 규명한다.

ABSTRACT

Traditional Chinese medicine (TCM) relies on natural medical products to treat symptoms and diseases. While clinical data have demonstrated the effectiveness of selected TCM-based treatments, the mechanistic root of how TCM herbs treat diseases remains largely unknown. More importantly, current approaches focus on single herbs or prescriptions, missing the high-level general principles of TCM. To uncover the mechanistic nature of TCM on a system level, in this work we establish a generic network medicine framework for TCM from the human protein interactome. Applying our framework reveals a network pattern between symptoms (diseases) and herbs in TCM. We first observe that genes associated with a symptom are not distributed randomly in the interactome, but cluster into localized modules; furthermore, a short network distance between two symptom modules is indicative of the symptoms' co-occurrence and similarity. Next, we show that the network proximity of a herb's targets to a symptom module is predictive of the herb's effectiveness in treating the symptom. We validate our framework with real-world hospital patient data by showing that (1) shorter network distance between symptoms of inpatients correlates with higher relative risk (co-occurrence), and (2) herb-symptom network proximity is indicative of patients' symptom recovery rate after herbal treatment. Finally, we identified novel herb-symptom pairs in which the herb's effectiveness in treating the symptom is predicted by network and confirmed in hospital data, but previously unknown to the TCM community. These predictions highlight our framework's potential in creating herb discovery or repurposing opportunities. In conclusion, network medicine offers a powerful novel platform to understand the mechanism of traditional medicine and to predict novel herbal treatment against diseases.

연구 동기 및 목표

• 단일 허약 또는 처방 연구를 넘어서 체계적이고 기전 기반의 원리로 TCM 허약 효과를 밝혀내기.
• TCM 허약이 분자 수준에서 질병을 치료하는 방식에 대한 이해 부족을 해결하기.
• 네트워크 생물학을 활용해 허약-증상 효과성을 예측할 수 있는 일반적이고 체계적인 프레임워크 개발하기.
• 실제 입원 환자 임상 데이터를 활용해 예측된 결과를 검증하여 증상 동시 발생 빈도와 회복률과 연관성 확인하기.
• 기존 TCM 지식에서 알려지지 않은 새로운 허약-증상 쌍을 식별하고, 이들이 예측 가능성과 임상 잠재력이 높음을 확인하기.

제안 방법

• 질병 및 허약 관련 유전자를 맵핑하기 위해 인간 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크를 구축하기.
• PPI 네트워크 내에서 질병 관련 유전자를 클러스터링하여 특정 증상과 관련된 유전자 모듈 식별하기.
• 허약의 타겟 유전자와 증상 관련 유전자 모듈 간의 네트워크 거리를 계산하여 치료적 유사성의 지표로 사용하기.
• 입원 환자 임상 데이터를 활용해 네트워크 거리와 증상 동시 발생 빈도 및 허약 치료 후 회복률 간의 상관관계 분석하기.
• 통계적 및 네트워크 기반 모델을 적용하여 네트워크 거리가 짧을수록 증상 동시 발생 빈도가 높고 회복률이 향상되는지 검증하기.
• 예측된 새로운 허약-증상 쌍을 실제 병원 기록을 통해 검증하여 기존 TCM 지식을 초월한 효과성 확인하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 TCM에서 증상 관련 유전자는 인간 단백질 상호작용 망 내에서 국소화되고 생물학적으로 일관된 모듈을 이룬다 할 수 있는가?
• RQ2 허약의 타겟이 증상의 유전자 모듈과 네트워크적으로 가까울수록 그 증상에 대한 치료 효과가 높아지는가?
• RQ3 두 증상 간의 네트워크 거리가 짧을수록 환자에서 동시 발생 빈도가 높아지는가?
• RQ4 허약과 증상 간의 네트워크 기반 유사성이 실제 환자의 회복률 예측에 유용한가?
• RQ5 이 프레임워크가 예측한 새로운 허약-증상 쌍 중에서 실제 임상 데이터에서는 확인되었지만 기존 전통 TCM 문헌에는 알려지지 않은 것이 있는가?

주요 결과

• TCM에서 증상 관련 유전자들은 인간 단백질 상호작용 망 내에서 국소화되고 생물학적으로 일관된 모듈을 형성한다.
• 허약의 타겟과 증상의 유전자 모듈 간의 네트워크 거리가 짧을수록 치료 효과가 유의미하게 높아진다.
• 입원 환자 데이터는 네트워크 거리가 짧은 증상들이 더 자주 동시 발생함을 확인하여 공통된 생물학적 기전을 시사한다.
• 허약-증상 간 네트워크 유사성은 환자 회복률을 예측할 수 있으며, 유사성이 높을수록 증상 완화 속도가 빨라진다.
• 이 프레임워크는 기존 TCM에서 알려지지 않은 새로운 허약-증상 쌍을 성공적으로 규명하였고, 임상 데이터에서 검증되었다.
• 네트워크 의학 프레임워크는 전통 의학에서 허약 발굴 및 재활용을 위한 예측 플랫폼을 제공한다.