[논문 리뷰] Neural message passing for joint paratope-epitope prediction

Alice Del Vecchio, Andreea Deac외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 05. 31.

vaccines and immunoinformatics approaches참고 문헌 21인용 수 17

한 줄 요약

이 논문은 파라토프-에피토프 예측을 위한 새로운 비대칭 신경 메시지 전파 프레임워크인 EPMP를 제안한다. 이는 파라토프에 대해 별도의 아키텍처인 Para-EPMP를, 구조적으로 복잡한 에피토프에 대해선 Epi-EPMP를 사용하여 양 측면에서 최신 기술 수준의 성능을 달성한다. 파라토프 예측에서 AUC PR 75.2%를 기록했고, 에피토프 예측에선 27.7%를 기록하여 PECAN과 같은 이전 방법들을 크게 앞서며, 특히 파라토프 예측에서 70.0%를 기록한 PECAN에 비해 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Antibodies are proteins in the immune system which bind to antigens to detect and neutralise them. The binding sites in an antibody-antigen interaction are known as the paratope and epitope, respectively, and the prediction of these regions is key to vaccine and synthetic antibody development. Contrary to prior art, we argue that paratope and epitope predictors require asymmetric treatment, and propose distinct neural message passing architectures that are geared towards the specific aspects of paratope and epitope prediction, respectively. We obtain significant improvements on both tasks, setting the new state-of-the-art and recovering favourable qualitative predictions on antigens of relevance to COVID-19.

연구 동기 및 목표

• 파라토프와 에피토프 예측 간의 본질적 비대칭성, 즉 파라토프는 시퀀스에 국한되어 있고, 에피토프는 구조적으로 산산이 흩어져 있으며 맥락에 따라 달라지는 점을 해결하기 위해.
• 항체-항원 결합 부위의 계산 기반 예측을 향상시켜, 시뮬레이션 백신 및 합성 항체 설계를 가속화하기 위해.
• 에피토프 예측에서의 클래스 불균형 문제를 해결하고, 다중 작업 학습 및 주의 기반 메시지 전파를 통해 일반화 능력을 향상시키기 위해.
• AlphaFold2로 예측한 모델의 구조적 정보를 활용하면서도, 두 작업 모두 높은 정확도를 유지하는 통합 예측 모델을 개발하기 위해.

제안 방법

• Para-EPMP는 파라토프의 순차적 국소화를 활용하기 위해 확장된 컨volutional 신경망(à trous CNNs)을 사용하며, 동시에 3차원 구조적 맥락을 통합하기 위해 그래프 신경망(GNNs)을 활용한다.
• Epi-EPMP는 주의 기반 그래프 신경망(GATs)을 사용한 다중 작업 학습 설정을 통해 장거리 의존성과 항체의 맥락적 신호를 모델링함으로써 정규화 및 일반화 능력을 향상시킨다.
• 이 모델은 하이브리드 아키텍처를 사용하며, 항체의 파라토프는 순서 인식 모듈을 통해 예측하고, 항원의 에피토프는 항체 조건부 메시지 전파를 통해 예측한다.
• 훈련에 대해 클래스 가중 이진 교차 엔트로피 손실을 사용하며, 고도로 불균형한 에피토프 작업에서의 훈련 안정성을 확보하기 위해 GCN 및 비-GCN 레이어에 별도의 학습률을 적용한다.
• 이 프레임워크는 AlphaFold2로 예측한 단백질 구조에서 구조적 사전 지식을 활용하며, 임계 거리 이내(4.5Å 이내)의 공간적 근접성에 기반해 잔여기를 노드로 간주하고 접촉 그래프를 구성한다.
• 다중 작업 학습은 파라토프 예측 헤드와 공유된 표현을 통해 에피토프 예측기의 정규화를 명시적으로 강화함으로써, 생물학적으로 의미 있는 항체 영역에 주의를 집중시키는 데 기여한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 양 측면 간의 비대칭성을 명시적으로 모델링함으로써, 통합된 파라토프-에피토프 예측 모델이 뛰어난 성능을 달성할 수 있는가?
• RQ2 순차적 및 구조적 인덕티브 바이어스를 모두 통합하면, 대칭 아키텍처에 비해 파라토프 예측 정확도가 향상되는가?
• RQ3 공유된 주의 메커니즘을 갖춘 다중 작업 학습이, 고도로 불균형한 클래스를 가진 에피토프 예측에서 일반화 능력을 향상시키고 과적합을 줄일 수 있는가?
• RQ4 모델은 SARS-CoV-2 RBD와 같은 임상적으로 관련성이 높은 항원에서 생물학적으로 의미 있는 예측을 생성할 수 있는가?

주요 결과

• EPMP는 파라토프 예측에서 최신 기술 수준의 AUC PR 75.2%를 달성했으며, PECAN의 70.0%보다 뚜렷이 높은 성능을 보였다.
• 에피토프 예측에서는 AUC PR 27.7%를 기록했고, PECAN의 21.2%를 뛰어넘었으며, Epi-GCN(22.9%) 및 Epi-MPNN(20.6%)와 같은 다른 아블레이션 모델들보다도 뛰어났다.
• 아블레이션 연구 결과, 비대칭 아키텍처가 필수적임을 확인했다: 전용 순차적 구성요소가 없는 모델들(예: Para-MPNN)이나 다중 작업 학습이 없는 모델들은 성능이 열 劣하다.
• EPMP는 B38 항체를 사용해 SARS-CoV-2 RBD의 정확한 결합 부위를 식별했으며, 실제 결합 부위 근처에서 최소한의 오진 양성 결과를 보였다.
• 전이 학습 없이도 강력한 성능 유지를 유지했으며, 일반 단백질-단백질 상호작용에서 전이 학습을 사용하는 PECAN조차도 EPMP에 뒤지지 않았다.
• 명시적인 파라토프 감독을 통한 다중 작업 학습은 Epi-EPMP의 주의 집중을 향상시켜, 무 supervision 학습의 불안정성을 감소시켰다.