[논문 리뷰] Neuron Interference: Evidence-Based Batch Effect Removal

Matthew Amodio, Ruth R. Montgomery외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 05. 30.

Cell Image Analysis Techniques참고 문헌 12인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 배치 효과 보정을 위한 새로운 방법인 뉴런 간섭을 소개한다. 이 방법은 배치별로 변하는 특성을 모델링하기 위해 제어 서브집단을 활용하여 오토에인코더를 훈련시키는 방식이다. 추론 과정에서 뉴런 활성화가 간섭되어 전체 샘플에 걸쳐 보편화된 보정이 가능해지며, 생물학적 이질성을 유지하면서도 효과적이고 비선형적인 배치 효과 제거가 가능하다.

ABSTRACT

New technologies such as single-cell RNA sequencing and mass cytometry are measuring cellular populations in high dimensions, offering unparalleled insights into cellular behavior and enabling new scientific discoveries. However, when these measurements are applied to multiple samples or experimental conditions, the resulting systematic variations, or batch effects, confound biological variation and create a vexing problem in comparing cellular populations. Moreover, these batch effects, which arise as a result of changed environmental condition, instrument variation, machine calibration, or human handling differences, can be complex and highly non-linear transformations. Despite their ubiquity, there are few computational tools designed to correct generally for such effects while maintaining biological differences. The ones that exist hold strong assumptions (such as linear shifts between batches). Here, we propose an entirely novel approach to disentangling biological from batch variation where we take a specific subpopulation of cells as a control between the batches. This subpopulation can be an unchanged population (known via prior biology) or a repeatedly measured spike-in. We use an autoencoder to model the variation in the control, and then interfere with neuron activations on inference to correct for these differences on the entire sample. This technique, which we term neuron interference, is unique in its ability to generalize a batch effect learned on a subpopulation to the entire population.

연구 동기 및 목표

• 고차원적 단일세포 '옴스 데이터에서 발생하는 복잡하고 비선형적인 배치 효과에 대응하기 위해.
• 기존의 배치 보정 도구들이 선형 변환을 가정하거나 강한 모델링 가정이 필요로 하는 한계를 극복하기 위해.
• 제어 서브집단에서 유도된 보정을 전체 샘플으로 일반화하는 방법을 개발하기 위해.
• 실험적 변동, 기기 차이, 조작 절차 등으로 인한 기술적 잡음은 제거하면서도 생물학적 변이를 유지하기 위해.

제안 방법

• 다양한 배치 간에 존재하는 생물학적으로 안정된 세포 유형 또는 스팁-인 인구를 제어 서브집단으로 식별한다.
• 제어 서브집단을 대상으로 오토에인코더를 훈련시어 배치별로 발생하는 변동을 학습한다.
• 전체 데이터셋에 대한 추론 과정에서 훈련된 오토에인코더의 뉴런 활성화를 수정(간섭)하여 데이터를 배치 보정된 잠재 공간으로 투영한다.
• 간섭 메커니즘은 배치 효과를 상쇄시키기 위해 활성화 패턴을 조정함으로써 제어 서브집단에서 학습된 보정을 전체 인구로 효과적으로 전이한다.
• 해당 방법은 배치 효과를 명시적으로 모델링하지 않으며, 대신 제어 서브집단을 통해 이를 암묵적으로 학습한다.
• 이 방법은 엔드 투 엔드로 미분 가능하며 재훈련 없이도 새로운 데이터에 잘 일반화된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 제어 서브집단을 사용하여 전체 단일세포 데이터셋에 걸쳐 배치 효과 보정을 학습하고 일반화할 수 있는가?
• RQ2 기존의 선형 또는 비모수적 방법과 비교해 뉴런 간섭은 복잡한 비선형 배치 효과를 얼마나 효과적으로 제거하는가?
• RQ3 뉴런 간섭은 기술적 잡음은 제거하면서도 진정한 생물학적 변이는 어느 정도 유지하는가?
• RQ4 배치 레이블의 사전 지식 없이도 또는 명시적인 배치 모델링 없이도 이 방법을 적용할 수 있는가?

주요 결과

• 뉴런 간섭은 여러 개의 단일세포 RNA 시퀀싱 및 질량 분석 단서 데이터셋에서 비선형 배치 효과를 성공적으로 제거하였다.
• 기존의 선형 이동을 가정하는 전통적인 배치 보정 도구보다 생물학적 이질성을 더 잘 유지하였다.
• 제어 서브집단을 활용함으로써 추론 과정에서 배치 레이블이 필요 없이 전체 샘플에 대한 보정을 일반화하였다.
• 기기 드리프트나 校정 차이와 같은 다양한 실험 조건과 기술적 변동에도 강인함을 보였다.
• 오토에인코더 기반의 간섭 메커니즘은 배치 효과가 매우 복잡하고 비선형인 경우에도 효과적인 보정을 가능하게 하였다.
• 클러스터링 및 트레이ектор리 추론과 같은 후속 분석에서 생물학적 구조를 더 잘 유지함으로써 기존 방법들을 능가하였다.