[논문 리뷰] Neutral evolution of model proteins: diffusion in sequence space and overdispersion

Ugo Bastolla, H. Eduardo Roman외 1명|arXiv (Cornell University)|1998. 11. 18.

Protein Structure and Dynamics인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 단백질의 중립적 진화를 고려한 격자 기반 단백질 접힘 모델을 사용하여 수행되며, 이 모델에서는 접힘 상태의 구조, 안정성, 동적 접근 가능성은 유지하는 돌연변이만 중립으로 간주한다. 저자들은 시퀀스 공간에서 깊은 확산을 가능하게 하는 광범위한 중립 네트워크가 존재함을 보여주며, 표준 중립 모델의 포isson 가정과 배치되는 과도산산화된 치환률을 입증한다. 이는 실제 생물학적 데이터와 일치한다.

ABSTRACT

We simulate the evolution of model protein sequences subject to mutations. A mutation is considered neutral if it conserves 1) the structure of the ground state, 2) its thermodynamic stability and 3) its kinetic accessibility. All other mutations are considered lethal and are rejected. We adopt a lattice model, amenable to a reliable solution of the protein folding problem. We prove the existence of extended neutral networks in sequence space -- sequences can evolve until their similarity with the starting point is almost the same as for random sequences. Furthermore, we find that the rate of neutral mutations has a broad distribution in sequence space. Due to this fact, the substitution process is overdispersed (the ratio between variance and mean is larger than one). This result is in contrast with the simplest model of neutral evolution, which assumes a Poisson process for substitutions, and in qualitative agreement with biological data.

연구 동기 및 목표

• 실제 단백질 접힘 조건 하에서 시퀀스 공간 내 중립 네트워크의 광범위성과 구조를 조사하기 위해.
• 단백질의 구조, 안정성, 접힘 동역학을 유지하는 모델에서 중립 돌연변이가 시간이 지남에 따라 어떻게 축적되는지 조사하기 위해.
• 중립 진화에서의 치환 과정이 과도산산화를 보이는지 평가하여 기존 중립 모델의 포isson 가정에 도전하기 위해.
• 모델 예측을 생물학적 데이터의 치환률 변동성과 비교하기 위해.
• 중립 네트워크의 위상 구조가 장기적 단백질 진화와 시퀀스 다양성에 미치는 영향을 이해하기 위해.

제안 방법

• 단백질 접힘 문제를 신뢰성 있게 해결할 수 있는 격자 기반 단백질 모델(HP 모델)을 사용하기 위해.
• 중립 돌연변이를 천연 상태의 구조, 열역학적 안정성, 동적 접근 가능성은 유지하는 돌연변이로 정의하기 위해.
• 모든 돌연변이 중에서 중립적인 것만 수용하고 나머지는 치명적인 것으로 간주하여 진화 경로를 시뮬레이션하기 위해.
• 초기 시퀀스에 비해 시간이 지남에 따라 시퀀스 유사도를 측정하여 시퀀스 공간 내 확산을 추적하기 위해.
• 다양한 시퀀스 간 치환률 분포를 분석하여 과도산산화(분산/평균 > 1)를 평가하기 위해.
• 통계역학과 확률적 시뮬레이션을 사용하여 고차원 시퀀스 공간 내 중립 진화의 역학을 탐색하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 엄격한 구조적 및 에너지적 제약 조건 하에서 모델 단백질의 시퀀스 공간 내 중립 네트워크는 얼마나 광범위한가?
• RQ2 단백질 시퀀스는 얼마나 많은 변화를 견디면서도 기능적 및 구조적 완전성을 유지할 수 있는가?
• RQ3 생물학적 데이터에서 관찰된 바와 같이 중립 치환률이 과도산산화를 보이는가?
• RQ4 고전적 중립 이론에서 가정하는 포isson 과정과 비교해 치환률 분포는 어떻게 다를까?
• RQ5 선택 압력이 없는 상황에서 시퀀스 공간 위상 구조는 장기적 진화 역학에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 시퀀스 공간 내 광범위한 중립 네트워크가 존재하여, 원래의 구조와 안정성을 유지하면서도 원래 시퀀스와 거의 무작위 수준의 유사도를 가지는 시퀀스로의 진화가 가능하다.
• 중립 진화는 시퀀스 공간 내 깊은 확산을 이끌어내며, 功能성을 잃지 않고도 높은 분산 수준에 도달할 수 있음을 보여준다.
• 중립 치환률은 시퀀스 공간 전반에 걸쳐 넓게 분포되어 있으며, 이는 과도산산화(분산/평균 비율 > 1)를 초래한다. 이는 표준 중립 모델의 포isson 가정과 배치된다.
• 이 과도산산화 현상은 생물학적 데이터에서 관찰된 치환률 변동성과 정성적으로 일치한다.
• 이러한 결과는 중립 진화가 균일한 과정이 아니며, 시퀀스 공간 위상 구조가 진화 역학에 결정적인 역할을 한다는 것을 시사한다.
• 모델은 기능적 제약이 진화적 탐색을 제한하지 않으며, 중립 조건 하에서 광범위한 시퀀스 다양성이 가능함을 보여준다.